Что такое гетеродимер dq8

Целиакия

Целиакия (глютеновая энтеропатия) – это хроническое аутоиммунное Т-клеточно-опосредованное полисиндромное заболевание, поражающее тонкую кишку, возникающее при употреблении глютен-содержащей пищи у генетически предрасположенных лиц с генотипом HLA-DQ2 или HLA-DQ8

В зависимости от клинических, иммунологических и гистопатологических характеристик выделены несколько типов целиакии (табл.1). Таблица 1. Клинические варианты целиакии

Характеристика клинических проявлений

Классическая

синдром мальабсорбции с диареей + внекишечные симптомы (анемия, нейропатия, остеопороз, повышенный риск переломов)

Aтипичная

анемия, повышение трансаминаз, артрит, дефекты зубной эмали, остеопороз, бесплодие, неврологические симптомы

Бессимптомная

положительные серологические и генетические маркеры+ характерная гистологическая картина целиакии, отсутствуют клинические симптомы целиакии

Латентная

положительные генетические маркеры HLA-DQ2 или HLA-DQ8, клинические симптомы глютен-зависимой энтеропатии отсутствует. Специфические антитела целиакии могут быть как положительными, так и могут быть отрицателными.

Потенциальная

положительные серологические и генетические маркеры, но без гистологических нарушений слизистой оболочки (СО) тонкой кишки (ТК). Клинические симптомы могут быть или не быть.

Рефрактерная

имеются клинические, серологические и гистологические признаки целиакии, но у пациентов нет ответа на безглютеновую диету (БГД). Этот тип связан с осложнениями целиакии: коллагенозной спру, язвенный еюноилеит, интестинальная лимфома)

Течение целиакии характеризуется определенными периодами :

Таблица 2. Клинические симптомы целиакии у взрослых больных

Диарея обусловлена нарушением всасывания и метаболизма углеводов до жирных кислот, что в результате их осмотической активности способствует выходу воды в просвет ТК.

Потеря массы тела
— от 5 до 30 кг,
— не редко кахексия

Анорексия, рвота вызывают отрицательный баланс между поступлением и потреблением калорий, что приводит к истощению организма.

Белковая недостаточность
— снижение синтеза белков, альбуминов приводит к появлению периферических отеков и асцита.

Нарушения гидролиза и всасывания аминокислот, снижение синтеза альбуминов в печени, нарушение пристеночного пищеварения в ТК способствуют белковой недостаточности.

Недостаток витаминов A, D, Е и К развивается в результате нарушения метаболизма в энтероцитах, уменьшения образования мицелл, отсутствия щелочной среды и снижения оттока лимфы в просвете кишечника.
Гиповитаминоз В12 обусловлен нарушением синтеза и всасывания витамина в двенадцатиперстной кишке (ДПК), обусловленное панкреатической недостаточностью, низким рН в просвете кишки.

Боли в животе:
— непостоянные, «тупого» характера с
локализацией в околопупочной области.

Боль и вздутие живота связаны с воспалением, растяжением и утолщением проксимальной стенки ТК.

Диспепсические симптомы:
— нарушение аппетита,
— анорексия,
— тошнота / рвота

Гастродуоденит с развитием атрофических процессов в СО желудка, гипохлоргидрия, нарушение синтеза витаминов являются причинами диспепсии

Гепатомегалия,
повышение трансаминаз печени

Целиакия может быть ассоциирована:
— с первичным билиарным циррозом (3–7%),
— аутоиммунным гепатитом (3–6%),
— первичным склерозирующим холангитом (2-3%)

Нарушение кальциевого обмена и витамина D остеопороз и остеопения (потеря костной массы), остеомаляцию

Железодефицитная анемия:
— бледность кожных покровов,
— слабость, головокружение,
— ломкость ногтей,
— выпадение волос,
— «сидеропенический синдром» (нарушение вкуса и обоняния)

У взрослых больных анемия нередко остается единственным симптомом заболевания. Нарушение перевода железа из трехвалентного в двухвалентное, вызванное снижением кислотности желудочного сока или развитием дуоденита, а также быстрым сбросом химуса, может приводить к дефициту железа в организме.

Герпетиформный дерматит Дюринга – это герпетиформные скопления зудящих иссушенных папул и везикул на коже.

Поражение кожи характеризуется гранулированными отложениями IgA в сосочках дермы. При выводе глютена у больных на БГД кожные покровы очищаются.

У подростков и взрослых пациентов в клинической картине часто доминируют внекишечные проявления (табл. 3).

Изменения со стороны кожи и слизистых

Изменения со стороны костной системы

боли в костях, остеопороз, остеомаляция, повторные переломы, артриты, боли в суставах, множественный кариес, дефект зубной эмали низкий рост

рефрактерная к терапии железодефицитная или В₁₂ дефицитная анемия, кровотечения

Нарушения репродуктивной функции

задержка полового развития, женское и мужское бесплодие, привычное невынашивание беременности, спонтанные аборты, мертворождения

При диагностике целиакии необходимо помнить о высокой частоте ее ассоциации с рядом аутоиммунных и генетических заболеваний (табл.4).

Таблица 4 — Ассоциированные с целиакией заболевания

Заболевания эндокринной системы

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Заболевания гепатобилиарной системы

У пациентов с целиакией высокий риск развития доброкачественных и злокачественных осложнений и, повышенный показатель смертности

Лабораторная диагностика

Анти tTG класса IgA высокочувствительны и специфичны для целиакии. Антитела к эндомизиуму (EmA) IgA (anti-IgAEma) имеет чувствительность 80% и высокую специфичность (100%) из всех серологических методов.

Антитела против глиадина (anti-IgA АГА или anti-IgG АГA) не являются ни чувствительными, ни специфичными, а также антитела целиакии в кале, моче и слюне имеют низкую эффективность и не должны использоваться в клинике.

В таблице 5 представлены данные о чувствительности и специфичности тестов, применяющиеся для диагностики целиакии. Таблица 5. Чувствительность и специфичность различных серологических тестов.

Дезамидированные пептиды глиадина

(1) Антитела IgA-tTG (anti-IgA-tTG) является единственным тестом для выявления целиакии в любом возрасте.
(2) Необходимо определение общего IgA наряду с серологическими тестами.

У взрослых пациентов серологические тесты на целиакию следует провести в следующих случаях:
(1) при наличии клинико-лабораторных данных мальабсорбции .
(2) для скрининга бессимптомного члена семьи первой степени родства.
(3) при повышении аминотрансфераз в сыворотке крови.

Генетическое исследование предполагает определение наличия у пациента характерных аллелей HLA-DQ2/DQ8.

Важно идентифицировать гетеродимеры HLA-DQ2: HLA-DQ2.5 (очень высокая предрасположенность) и HLA-DQ2.2 (низкая предрасположенность). Отрицательный результат теста на HLA-DQ2/DQ8 делает диагностику целиакии очень маловероятной (положительное прогностическое значение > 99%) и должно использоваться для исключения целиакии, перед решением проведения глютеновой нагрузки.
DQ8 – гетеродимер кодируется DQA1*0301 DQB1*0302.

Отрицательные результаты генетического типирования имеют высокую прогностическую ценность, позволяя исключить целиакию.
Ценность генетических маркеров определяется тем, что они не зависят от того, находится ли пациент в момент исследования на БГД или нет.
(1) Тестирование HLA-DQ2/DQ8 не следует регулярно использовать при первоначальной диагностике целиакии
(2) Тестирование HLA-DQ2/DQ8 должно использоваться при:
(a) положительной серологии и отсутствии гистологических изменении;
(b) отрицательной серологии, но наличии гистологических изменении;
(c) оценке пациентов, у которых не проводилось тестирование до начала БГД;
(d) имеющихся других аутоиммунных и генетических заболеваниях.

Инструментальная диагностика

Источник

Целиакия у детей

Общая информация

Краткое описание

Союз педиатров России

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

• атипичную целиакию, при которой гастроинтестинальные симптомы отсутствуют или слабо выражены, в то время как в клинической картине на первое место выходят внекишечные проявления, такие как остеопороз, анемия, бесплодие, неврологические симптомы и др.

При несоблюдении безглютеновой диеты заболевание вновь переходит в активный период (декомпенсации).

Этиология и патогенез

Активированные CD4 клетки продуцируют провоспалительные цитокины (IFNγ, TNFα, TNFβ, IL10, IL1β, TGFβ), повреждающие эпителиоциты слизистой оболочки кишечника, а также стимулируют В лимфоциты к продукции антител к глиадину, тканевой трансглутаминазе и структурам СОТК (эндомизию), которые попадают в системную циркуляцию и могут быть выявлены при проведении серологического исследования (рис. 2).

Эпидемиология

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Наиболее яркие симптомы заболевания, как правило, отмечаются у детей первых лет жизни, при этом в клинической картине доминируют гастроинтестинальные проявления (табл. 1).

Диагностика

Старшие дети жалуются на боли в животе, которые чаще имеют непостоянный, «тупой» характер и локализуются преимущественно в околопупочной области.

Физикальное обследование: эмоциональный тонус, аппетит ребенка, наличие тошноты/рвоты, болей в животе, характер стула (диарея, запор, полифекалия), показатели нутритивного статуса (масса тела, рост), тургор тканей, наличие отеков, псевдоатрофии проксимальных групп мышц, увеличение, вздутие живота, симптомы рахита, гиповитаминозов.

Специфичность метода ниже, что связано с возможностью повышения антител к тканевой трансглутаминазе у пациентов с аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, патологией печени и сердечно-сосудистой системы, у детей с персистирующей герпетической инфекцией, распространенным атопическим дерматитом. Определение антител к тканевой трансглутаминазе является в настоящее время методом выбора при проведении скрининговых исследований с целью отбора пациентов для дальнейшего эндоскопического обследования). Для экспресс-диагностики целиакии в настоящее время разработаны быстрые тесты (POC tests), позволяющие в течение 10 минут оценить уровень антител к тканевой трансглутаминазе в капиллярной крови пациентов. В качестве субстрата для определения антител данный метод использует собственную трансглутаминазу, находящуюся в эритроцитах крови.

Комментарии: Антитела к эндомизию (EMA) в качестве своего субстрата также имеют тканевую трансглутаминазу, расположенную в межклеточном веществе, окружающем гладкомышечные элементы собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. EMA определяются методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием в качестве субстрата тканей пищевода обезьян или пуповины человека. Метод полуколичественный, имеет высокую чувствительность и специфичность, однако требует специального оборудования, а оценка результатов исследования является субъективной и зависит от квалификации специалистов. Ранее в диагностике целиакии широко использовались антиглиадиновые антитела (AGA). В настоящее время показано, что антитела к глиадину могут появляться у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, различными вариантами пищевой аллергии и др. Ввиду недостаточной специфичности метода, а также низкой прогностической ценности положительных и отрицательных результатов, определение уровня АGА в настоящее время не рекомендуется в комплексе диагностических мероприятий при подозрении на целиакию.

Комментарии: заподозрить целиакию при проведении эндоскопического исследования можно на основании таких макроскопических признаков, как уплощение или исчезновение циркулярных складок слизистой двенадцатиперстной кишки, появление поперечной исчерченности складок, ячеистого рисунка или микронодулярной структуры слизистой (рис. 3).

Однако, макроскопическая картина слизистой может оставаться нормальной, что не позволяет использовать эндоскопическое исследование в качестве основного диагностического метода. Повысить диагностическую ценность эндоскопии у пациентов с целиакией стало возможным с использованием современных эндоскопов, имеющих высокую разрешающую способность, а также путем применения иммерсионной техники визуализации ворсинок слизистой – конфокальной эндоскопии.

В 1999 году Oberhuber G. предложил модификацию классификации Marsh, указав на необходимость определения количества межэпителиальных лимфоцитов (в пересчете на 100 эпителиальных клеток), а также выделения 3 степеней атрофических изменений. Гистологическая классификация Marsh-Oberhuber используется в диагностике целиакии до настоящего времени и включает в себя 5 типов повреждений СОТК (табл. 4, рис. 5).

Источник

Генетические заболевания

Под влиянием глиадина, а именно трех пептидов которые были обнаружены в проламине, фермент тканевой трансглутаминазы меняет белок, а иммунная система вступает в перекрестную реакцию с тканями тонкой кишки, вызывая воспалительные реакции, следствием которых является повреждение ворсинок тонкой кишки (так называемая атрофия ворсинок). Это препятствует усвоению питательных веществ организмом, ведь кишечные ворсинки ответственны за поглощение необходимых веществ. Единственным известным способом лечения есть соблюдение постоянной безглютеновой диеты. Стоит отметить, что хотя болезнь вызвана реакцией на протеины, содержащиеся в пшенице, однако это заболевание нельзя назвать аналогичным аллергии на пшеницу.

Для обозначения этого расстройства используется несколько других названий, в том числе целиатичная болезнь (cœliac с лигатурой œ), целиатическое спру (c (o) eliac, нарушение всасывания пищи), однако это нетропическое спру, а эндемическое, вызванное глютеновой (клейковина) энтеропатией и непереносимостью клейковины. Термин целиакия происходит от греческого κοιλιακός (koiliakόs, «брюшной»), он был введен в обращение в 19 веке, учитывая переводы робот древнегреческого врача Аретея с Каппадокии (Aretaeus of Cappadocia).

Признаки и симптомы

Тяжелая форма целиакии приводит к появлению характерных симптомов: бледности, поноса, жирного стула (стеаторея) и потери веса или неспособности набрать вес (у маленьких детей). Люди со средней формой целиакии могут иметь признаки, более скрытые и встречаться в других органах, а не в самом кишечнике. Кроме того, возможен вариант бессимптомного течения болезни. У многих взрослых с «изящной» болезнью наблюдается только усталость или анемия.

Диарея, которая характеризует целиакию является бледноватой, продолжительной и сопровождается неприятным запахом. Кроме того, характерными при болезни являются:

— боль в животе и спазмы;

— вздутие живота с повышением внутрибрюшного давления и объема (который, как считается, возникает в связи с ферментативным образованием кишечных газов);

— язвы ротовой полости;

— поскольку прогрессирует поражения ворсинок тонкой кишки, то может развиваться непереносимость лактозы (гиполактазия).

Часто сначала эти симптомы связывают с синдромом раздраженного кишечника (СРК) и только позднее определяют наличие целиакии. У незначительного числа пациентов с симптомами СРК их причиной является целиакия, однако скрининг для определения целиакии рекомендуется проходить всем людям с симптомами СРК.

Целиакия приводит к повышению риска появления, как аденокарциномы (рака тонкой кишки), так и лимфомы тонкой кишки (ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома или АЕТЛ (англ. EATL)). Этот риск уменьшается при условии применения соответствующей диеты. У больных на поздних стадиях, без должного лечения появляются другие осложнения, такие как язвенное воспаление тонкой кишки (образование язв в тонкой кишке) и ее сужение вследствие рубцевания через непроходимость тонкой кишки.

Изменения в стенке тонкой кишки (атрофия ворсинок) уменьшают ее способность всасывать питательные вещества, минералы и жирорастворимые витамины A, D, Е и К.

* Неспособность поглощать углеводы и жиры может привести к потере веса (или задержки роста у детей), усталости или нехватки энергии.

* Анемия может развиваться в нескольких направлениях: нарушение всасывания железа при мальабсорбции может привести к железодефицитной анемии, а нарушение всасывания фолиевой кислоты и витамина В12 ко мегалобластной гиперхромной (витаминодефицитной) анемии.

* Мальабсорбция кальция и витамина D (и соответственно вторичного гиперпаратиреоза) может вызвать остеопению (снижение минеральной плотности костей) или остеопороз (хрупкость костей и повышенный риск их переломов вследствие уменьшения их массы).

* Небольшая доля пациентов имеет аномальную коагуляцию в связи с дефицитом витамина К и повышенный риск возникновения внезапных кровотечений.

* Целиакия также связана с синдромом повышенного размножения бактерий в тонкой кишке (Small bowel bacterial overgrowth syndrome), который может ухудшить тяжесть мальабсорбции или быть причиной ее возникновения, несмотря на лечение.

Целиакию связывают с рядом различных симптомов. Во многих случаях очень трудно понять, заболевания вызвано действием клейковины или это расстройство связано с другими причинами.

Дефицит иммуноглобулина А (ІgA) характерен для 2,3% пациентов с целиакией, однако вместе с тем, это нарушение увеличивает вероятность возникновения целиакии в 10 раз. Относительно других особенностей то при этом дефиците существенно повышается риск появления инфекций и аутоиммунных заболеваний.

Задержка физического развития и (или) полового созревания в подростковом возрасте может происходить даже без явных симптомов нарушения деятельности кишечника или тяжелых нарушений процессов питания. Для того, чтобы оценить отклонения в физическом развитии часто рекомендуют провести скрининговое обследование органов брюшной полости.

Периодические выкидыши и бесплодие (причина которого не обнаружена).

Нарушение печеночных проб (биохимического анализа крови), которые могут быть случайно обнаружены при биохимическом анализе крови;

Другие зерновые

Некоторые сорта пшеницы и крупы из них (например, такие как полба, манная крупа и твердые сорта пшеницы), а также другие связанные с ними виды, такие как ячмень, рожь, тритикале (новая озимая или яровая злаковая растение, искусственно созданная селекционерами скрещиванием ржи с пшеницей) и камут, также могут вызывать симптомы целиакии. Небольшая доля больных целиакией реагируют также на овес. Наиболее вероятно, что овес вызывает симптомы целиакии в связи с перекрестным опылением другими зерновыми на полях или в каналах распределения. То есть, овес не рекомендуется употреблять людям с этим заболеванием.

Патофизиология

Считается, что целиакия является полифакториальной болезнью, поскольку ее возникновения может вызвать более чем один генетический фактор, а для проявления ее у пациента необходимо наличие также более чем одного фактора.

Почти все пациенты имеют HLA-DQ2 вариант аллели. Однако около 20-30% людей, которые не имеют целиакию, унаследовали HLA-DQ2 аллель. Именно это предполагает необходимость дополнительных факторов для развития болезни. Кроме того, около 5% людей у которых развивается болезнь не имеют гена DQ2.

HLA-DQ2 аллель характеризуется неполной пенетрантностью, ведь связанные с болезнью алели гена, появляются у большинства пациентов, однако они присутствуют не во всех случаях, а сами по себе не является достаточной причиной возникновения заболевания.

Генетика

Подавляющее большинство пациентов с целиакией имеют один из двух типов HLA-DQ. Этот ген является частью II класса антигенов-рецепторов главного комплекса гистосовместимости (MHC class II antigen-presenting receptor), другое название которого человеческий лейкоцитарный антиген. Гены этой системы, отвечают за различение собственных и чужих клеток организмом, т.е. связанные с иммунной системой. Ген, нарушение деятельности которого вызывает целиакию, расположенный на коротком плече шестой хромосомы и называется CELIAC1.

На сегодня известно семь вариантов HLA-DQ (DQ2 и DQ4-DQ9). Более 95% больных целиакией имеют наследственную изоформу DQ2 или DQ8. Причина, почему эти гены, вызывают повышение риска возникновения целиакии, заключаются в том, что рецепторы этих генов образуют с пептидами глиадина более сильнаю связь, чем другие антиген-представляющие рецепторы (antigen-presenting receptor). То есть, вероятно, что именно эти формы рецептора, активируют Т-лимфоциты и, соответственно, аутоиммунный процесс.

Большинство больных целиакией являются носителями двух генов гаплотипа HLA-DQ2, относящихся к гаплотипу DQ2.5. Этот гаплотип состоит из двух смежных аллелей гена DQA1 * 0501 и DQB1 * 0201, кодирующих две субъединицы, DQ α5 и DQ β2. У большинства людей, эта DQ2.5 изоформа кодируется одной из двух копий 6 хромосомы, унаследованных от родителей. Большинство больных целиакией наследуют только одну копию этого гаплотипа DQ2.5, а некоторые наследуют его от обоих родителей. У последних, риск возникновения целиакии особенно высок, кроме того, они более склонны к появлению различных осложнений.

Врачи рекомендуют во время диагностики, пациентам с симптомами, которые указывают на высокий риск присутствия заболевания, или же те, которые имеют положительный анализ крови, пройти эндоскопическую биопсию второй части двенадцатиперстной кишки. Исследование определяет следующие симптомы (которые указывают на высокий риск развития заболевания) как: потеря веса, анемия (гемоглобин менее 120 г / л у женщин или менее 130 г / л у мужчин) или диарея (более трех разового жидкого стула в день).

Анализы крови

Серологические анализы крови является первоочередным методом исследования необходимым для диагностики целиакии. Антиендомизиальные антитела IgA могут указать на наличие целиакии с чувствительностью и специфичностью 90% и 99% соответственно. Систематический обзор указывает на то, что распространенность целиакии при первичной помощи пациентам с желудочно-кишечными симптомами составляет около 3%.

Сначала говорилось, что серология антител трансглутаминазы (anti-tTG) имеет высокую чувствительность (99%) и специфичность (90%) выявление целиакии, однако при систематическом обзоре было установлено, что эти два теста были схожими. Современные анти-tTG анализы полагаются на человеческий рекомбинантный белок в качестве антигена. Первоначально необходимо сделать проверку tTG, как простейший вид исследования. Результаты, вызывающие сомнение должны сопровождаться анализом антител к ендомизиуму.

При положительном анализе крови профессионалы рекомендуют пациентам сделать эндоскопию/ гастроскопию и биопсию. Отрицательный результат серологии может также сопровождаться рекомендациями для прохождения эндоскопии и биопсии двенадцатиперстной кишки, если клинические подозрения остаются высокими 1 из 100 «ложно-отрицательных» результатов. Таким образом, биопсия ткани по-прежнему считается «золотым стандартом» при диагностике целиакии.

Исторически анализируется наличие трех других антител: анти-ретикулина (АRА), анти-глиадина (АGА) и анти-ендомизиума (EMA). Анализ крови может быть ненадежным источником при диагностике маленьких детей. Исследование анти-глиадина (выполняется более должным образом) используется чаще у детей до пятилетнего возраста. Серологические тесты основаны на реакции иммунной флюоресценции-РИФ (ретикулин, глиадин и ендомизиум) или иммуноферментном анализе-ИФА (глиадин или тканевая трансглутаминаза, tTG).

Специалисты рекомендуют параллельно проверять общий уровень IgA в сыворотке крови, поскольку пациенты с дефицитом IgA могут быть не в состоянии вырабатывать антитела, на основе которых базируются эти испытания («ложно-отрицательные»). У тех пациентов, антитела IgG против трансглутаминазы (IgG-TTG) могут быть диагностическими.

Анализ на наличие антител и человеческого лейкоцитарного антигена (лла, англ.HLA) имеют аналогичную точность. Тем не менее, в настоящее время не рекомендуется широко применять анализ HLA для исключения целиакии.

Для диагностики проводится верхняя эндоскопия с биопсией двенадцатиперстной кишки (выше луковицы двенадцатиперстной кишки) или тонкой кишки. Для врача очень важно получить несколько образцов из двенадцатиперстной кишки (от 4 до 8). Не все участки могут быть повреждены, поэтому если во время биопсии будет взят образец здоровой ткани, то результат будет ложным.

У большинства пациентов, которые поражены целиакией при эндоскопии тонкая кишка кажется нормальной, однако наличия одновременно пяти эндоскопических отклонений могут указать на наличие целиакии: ступенчастая ((scalloping) тонкая кишка, малое количество складок, мозаичная слизистая оболочка (вид которой напоминает засушенную, потрескавшуюся грязь), нарушение подслизистой основы, которая покрывает кровяные сосуды и неравенство слизистой.

К 1970-м годам, биопсия проводилась путем использованием металлических капсул, которые были оборудованы специальным всасывающим устройством. Эта капсула глоталась и проходила в тонкий кишечник. После рентгеновской проверки ее расположения, активировался всасывающий механизм, который позволял получить образец ткани кишечной стенки, который помещался в капсулу.

На практике часто использовали такие капсульные системы, как капсула Ватсона и Кросби-Куглера. Однако сегодня этот метод уже почти полностью заменен волоконно-оптической эндоскопией, чувствительность и точность которой значительно выше.

Патология

Обычно патологические изменения, характерные для целиакии тонкой кишки классифицируются согласно «Классификации Марша»:

Источник