Что такое генетическая предрасположенность
Этиология. Генетическая и конституциональная предрасположенность
Существует ряд патологий, которые относят к болезням предрасположения. Это гипертоническая болезнь, атеросклероз сосудов, шизофрения, депрессия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет и другие эндокринные патологии, ряд детских расстройств, бронхиальная астма, аллергическая патология, нейродерматит, язвенный колит, ревматоидный артрит, некоторые формы злокачественных новообразований, дисметаболические процессы и мн. др.
Обычно имеются в виду заболевания и патологические состояния, предрасположенность к которым реализуется посредством воздействия других, дополнительных факторов, как внешних, так и внутренних. Из числа внешних факторов чаще упоминаются стресс, острая и хроническая интоксикация ксенобиотиками, в частности продуктами химической промышленности (ртуть, магний и др.), черепно-мозговая травма, употребление алкоголя и наркотиков, нарушения питания, инфекционные агенты, нездоровый образ жизни. Например, считается установленным, что курение гашиша может провоцировать развитие или манифест (появление, обнаружение) симптомов шизофрении. Из внутренних факторов чаще упоминаются личностные качества, особенно в отношении так называемой психосоматической патологии.
Болезни предрасположения неоднородны. Следует заметить, что здесь начинается область предположений, в которых точная количественная оценка рисков развития патологии остается недоступной.
3.1. Заболевания с собственно генетической предрасположенностью возникают, гипотетически, преимущественно в силу моно- и полигенных наследственных причин. Из более или менее известных в настоящее время причин, которые определяют реализацию наследственного расположения, являются факторы, которые контролируют пенетрантность и экспрессивность генов-мутантов.
Это, во-первых, сам характер мутаций, а именно до какой степени синтезируемые белки повреждены в своей активной, функциональной части. Здесь, по-видимому, могут быть разные градации степени повреждения генов, реализующиеся в естественной среде обитания.
Во-вторых, активность генов-модификаторов, определяющих функциональность как нормальных аллелей генов, так и поврежденных генов. Мутации генов-модификаторов чаще всего негативно влияют как на активность нормальных генов, так и на активность мутантных генов, особенно из числа тех, которые контролируют развитие и функционирование головного мозга.
В-третьих, при полигенной патологии это неуловимые до сих пор комбинации генов, от чего во многом зависят интеллект и личностные качества и что способно превратить индивида в гения либо маргинала и инвалида.
Все три упомянутых варианта генетической предрасположенности каждый по отдельности и в разных комбинациях теоретически объясняют тот факт, что многие генные и даже некоторые хромосомные патологии весьма вариабельны в том, что касается частоты, тяжести, структуры и динамики возникающих нарушений. Иными словами, собственно наследственных болезней, возникающих независимо от генотипического контекста и условий среды обитания, на самом деле, по-видимому, значительно меньше, чем считается в настоящее время.
3.2. Болезни предрасположения, вызванные преимущественно внешними факторами, обычно распределяются на две группы: 1) конституциональная предрасположенность и 2) нажитая в течение жизни предрасположенность.
Первая группа – болезни с собственно конституциональным предрасположением. Конституция рассматривается обычно как врожденный склад строения, саморегуляции и реактивности организма. Она формируется в результате взаимодействия генотипа и условий развития организма в дородовом периоде. Считается, что конституция складывается в основном в пренатальном периоде развития и раннем постнатальном возрасте, когда ребенок и мать представляют собой одно целое. В это время серьезную угрозу представляют многие неблагоприятные воздействия, из которых более известными и изученными являются различные болезни матери, алиментарный дефицит, радиоактивное излучение, тяжелый эмоциональный стресс матери, употребление ею алкоголя, наркотиков и табака (все это особенно часто, если не всегда сопряжено с низким социально-экономическим статусом матери, ее бедностью, лишениями, отсутствием медицинской помощи, культурной депривацией).
Роль конституции в развитии заболеваний столь велика, что нередко возникает значительное функциональное сходство конституциональной патологии с наследственной патологией, а также патологией с наследственным к ней предрасположением.
Среди многих параметров, характеризующих конституциональную предрасположенность, называют, в частности, физические дефекты и темперамент (Карсон Р., Батчер Дж., Минека С., 2004).
Из физических дефектов наиболее часто (6–7%) встречается низкий вес при рождении (2000 г и менее). По данным американских исследователей, даже программа трехлетнего вмешательства (лечение и реабилитация детей в первые три года жизни после родов) дает скромные благоприятные результаты или вовсе не дает их в плане дальнейшего развития детей.
Что касается темперамента, то он рассматривается в первую очередь как проявление конституции и как «субстрат, из которого вырастает личность». С 2–3-месячного возраста можно идентифицировать приблизительно пять измерений темперамента, хотя некоторые из них проявляются позже, чем другие: 1) боязливость; 2) раздражительность и фрустрация; 3) позитивный аффект; 4) уровень активности и 5) постоянство внимания.
Предполагается, что перечисленные черты темперамента связаны с тремя важнейшими измерениями взрослой личности:
1) невротичность или негативная эмоциональность;
2) экстраверсия или позитивная эмоциональность;
3) сдержанность (сознательность и покладистость).
Например, боязливость детей, в значительной степени связанная и с наследственностью, является фактором риска в отношении развития тревожных расстройств в среднем и старшем детстве и, вероятно, в более старшем возрасте. С другой стороны, 2-летние расторможенные дети, которые мало чего боятся, могут испытывать трудности при усвоении моральных стандартов поведения, а к 13 годам они демонстрируют более агрессивное и делинквентное поведение. Если эти личностные составляемые сочетаются с высокой враждебностью, может возникать почва для развития нарушений поведения и антисоциального личностного расстройства.
Роль конституции традиционно рассматривается как благоприятная для развития аффективной патологии, шизофрении, психопатии, многих детских расстройств, эпилепсии, болезней химической и нехимической зависимости, суицидов, реактивных и симптоматических психозов, широкого круга соматической патологии.
Можно считать доказанным, что конституция вносит свой немалый вклад также в становление интеллекта, типа сложения тела, развитие отдельных его тканей, органов и систем органов. Убеждают в этом все более многочисленные факты, такие как алкогольная эмбриофетопатия, рубеолярная эмбриопатия, врожденный токсоплазмоз и цитомегалия, врожденная желтуха, врожденная гидроцефалия, дисгенезии головного и спинного мозга и т. д., а также разнообразные дисгенетические стигмы новорожденных, как малые, так и более серьезные (приросшие мочки ушей, диастема, сросшиеся брови, нарушения оволосения головы, клапанные пороки сердца и мн. др.).
Пренатальные и ранние условия жизни ребенка имеют важное значение для реализации и наследственной предрасположенности. Многие болезни наследственного предрасположения, возможно, не проявились бы вообще или протекали в ослабленной форме у детей от здоровых матерей, при отсутствии родовой патологии и в благоприятных условиях развития в раннем детстве.
Второй вариант, нажитая предрасположенность, формируется в течение детско-подросткового и юношеского, отчасти – зрелого возраста под влиянием разнообразных негативных внешних факторов. Данной проблеме в литературе уделяется меньше внимания, тем не менее определенно существуют болезни, связанные в своем развитии с нажитой конституцией, которые по своим проявлениям аналогичны наследственным и конституциональным. В частности, это симптоматическая эпилепсия, возникающая в результате перенесенных в разные возрастные периоды органических повреждений головного мозга. Таковы, вероятно, и некоторые формы депрессии, а также расстройства личности и поведения.
Реализация программ материнского здоровья и вообще здоровья женщины – один из самых важных путей профилактики заболеваемости детей.
В целом распространенность болезней предрасположения в значительной степени зависит от качества жизни населения, а их профилактика заключается в повышении качества жизни по разным показателям, включая, безусловно, и психологический аспект, при этом особенно важными представляются состояние семьи, воспитание, формирование необходимых просоциальных навыков, качество внутрисемейных отношений и образования.
В РФ, как известно, качество жизни значительной части населения, включая состояние института семьи в целом, является неудовлетворительным. К сожалению, после ощутимого подъема качества жизни со второй половины 2014 года наметилась тенденция к ухудшению уровня жизни значительной части населения страны. По некоторым сведениям, до 20% населения оказалось за чертой бедности. Не в последнюю очередь это связано с ориентацией социально-экономической политики правящих кланов РФ на обогащение небольшой части населения, составляющей 10–15% всех жителей страны. Показателем этого является, в частности, чрезвычайное имущественное расслоение населения. Так, сообщается, что 98% национального богатства в стране принадлежит 7% населения, на долю остальных 93% людей приходится всего 2% богатства.
В РФ доход 10% обеспеченной части населения в 47 раз превышает доход 10% беднейшей части населения. Зарплата депутатов Госдумы РФ в 14 раз больше, чем средняя зарплата по стране (в Японии этот разрыв составляет 2:1). Столь кричащая материальная дискриминация существует вовсе не потому, что «богатые россияне» вносят какой-то особенный вклад в благосостояние страны и общества, скорее слишком часто дело обстоит обратным образом. По данным на октябрь 2013 года, РФ по разрыву доходов богатых и бедных среди крупных стран находится на первом месте в мире. Ее опережают только такие страны, как Габон, Уганда, Нигерия, некоторые небольшие страны Юго-Восточной Азии. Дело, в сущности, не только в уровне материальных доходов, а в том, что за ними неизбежно следуют ограничения в доступе к образованию, источникам культуры, творчеству, досугу, общению, спорту – ко всему тому, что делает индивида зрелой и разумной личностью, а именно это является самой надежной гарантией здоровья и свободы.
Даже у здоровых родителей может родиться ребенок с нарушениями. Врач-генетик о том, как этого избежать
Каждый из нас — носитель как минимум 10-15 рецессивных мутаций. И они могут передаваться по наследству. Именно поэтому даже у абсолютно здоровых родителей есть риск появления малыша с серьезными нарушениями. Вот почему еще на этапе планирования беременности, а лучше до вступления в брак стоит проверить свой генетический статус. О том, что это такое и кому может помочь специальное тестирование, рассказывает врач-генетик Светлана Голубева.
Что это такое?
— Молекулярно-генетическое исследование — это лабораторный метод, который позволяет определить структуру генов на молекулярном уровне. Тестирование дает возможность выявить особенности (полиморфизмы) либо мутации в строении генов.
Для чего нужно?
— У молекулярно-генетического исследования две основные задачи:
Что представляет собой анализ?
— Материалом для исследования может служить как венозная кровь, так и буккальный эпителий (соскоб со щеки). Из этого материала специалисты выделяют ДНК человека и изучают ее. Ожидать результат анализа в среднем нужно около 2 недель.
Предрасположенность = болезнь?
— Нормальное строение гена обеспечивает определенную функцию или признак у человека. В этом случае речь идет о полном здоровье.
Однако бывают ситуации, когда у человека имеется предрасположенность к тем или иным нарушениям здоровья. Но это еще не значит, что он точно будет болеть. Речь идет о полиморфизме (варианте нормального строения гена). В этой ситуации болезнь проявится под воздействием факторов риска. Например, для гипертонической болезни это будет: ожирение, гиподинамия, курение и так далее.
Если же в структуре гена обнаруживается мутация, это приводит к изменению функции гена и, следовательно, к патологии. В генетике такие типы заболеваний называются «моногенными болезнями», среди них выделяют рецессивные.
Давайте разберемся, как это работает:
Каждая пара находится в зоне риска, но еще на этапе планирования беременности может пройти молекулярно-генетическое исследование и уточнить свой генетический статус.
Современные молекулярно-генетические технологии позволяют определять полиморфизмы и (или) мутации разными способами:
Как паре, планирующей ребенка, понять, что нужно идти к врачу-генетику?
1 вариант. При отсутствии видимых причин дополнительные генетические исследования не требуются. Если терапевт, гинеколог или другой специалист выявляет какие-то особенности в родословной, состоянии здоровья или течении беременности, то женщину (или пару) отправляют на консультацию к врачу-генетику, который составляет индивидуальный план генетического тестирования.
2 вариант. Пары, у которых нет каких-либо нарушений в здоровье, могут самостоятельно пройти генетическое исследование по собственному решению. Например, предсказательное тестирование наследственной предрасположенности к тем или иным заболеваниям. То есть сделать так называемый «генетический паспорт». Благодаря этому скринингу люди могут узнать предрасположенность, например, к артериальной гипертензии, тромбозам, бронхиальной астме или нарушению физиологического течения беременности и заблаговременно провести профилактику этих заболеваний или осложнений.
Еще один вид исследования, который можно планировать самостоятельно, — преконцепционный скрининг носительства рецессивных мутаций. Тестирование позволяет оценить риск рождения ребенка с наследственным заболеванием у конкретной пары. В территориальных сообществах есть свои особенности генофонда. Каждое условно закрытое сообщество накапливает свои рецессивные мутации.
Естественно, вероятность встретиться двум партнерам (супругам) с патогенными мутациями в одних и тех же генах крайне мала. Однако хуже, если родители узнают об особенностях своего генотипа слишком поздно, когда у них рождается ребенок с тяжелым заболеванием. Для этого и нужен преконцепционный скрининг.
Если по результатам исследования оба потенциальных родителя — здоровые носители мутаций в одних и тех же генах, риск рождения больного ребенка будет высоким (25%). В таком случае во время беременности рекомендуют провести дородовую молекулярно-генетическую диагностику для уточнения того, благоприятный или неблагоприятный вариант унаследовал плод.
Тестирование позволяет понять, будет ли будущий ребенок больным, здоровым носителем или здоровым. И в зависимости от результатов врачами и будущими родителями принимается решение о продолжении или прерывании беременности больным плодом. Окончательное решение — за семьей.
Когда возможно проведение молекулярно-генетического тестирования?
— Когда и кому проводить исследование, решает врач-генетик и дает рекомендации, какую лабораторную методику использовать:
1. преимплантационная диагностика (т. е. при ЭКО исследуется эмбрион до переноса в полость матки);
2. пренатальная диагностика (исследуется плод во время беременности);
3. постнатальная диагностика (исследуется ребенок после рождения или взрослый человек). Уточняется причина генетического заболевания, определяются риски для других членов семьи.
Какие рецессивные мутации распространены в Беларуси?
— В нашей стране, как и во всех остальных, есть условно свои, наиболее часто встречающиеся наследственные заболевания:
Самые распространенные из них — первые два. В Беларуси проводится скрининг новорожденных на эти заболевания. Больные дети нуждаются в пожизненном дорогостоящем специфическом лечении. Преконцепционное молекулярно-генетическое тестирование позволяет определить проблему еще на этапе планирования ребенка, а также во время беременности.
Преконцепционный скрининг носительства рецессивных мутаций пациенты могут планировать самостоятельно. Но сориентировать пару в целесообразности проведения тех или иных видов генетического тестирования может только квалифицированный генетический консультант. Он определит, какие исследования необходимы в каждом конкретном случае.
Генетические нарушения у человека и методы их выявления
Генами называются участки ДНК, в которых закодирована структура всех белков в теле человека или любого другого живого организма. В биологии действует правило: «один ген – один белок», то есть в каждом гене содержится информация только об одном определенном белке.
В 1990 году большая группа ученых из разных стран начала проект под названием «Геном человека». Он завершился в 2003 году и помог установить, что человеческий геном содержит 20–25 тысяч генов. Каждый ген представлен двумя копиями, которые кодируют один и тот же белок, но могут немного различаться. Большинство генов одинаковые у всех людей – различается всего 1%.
ДНК находится в клетке внутри ядра. Она особым образом организована в виде хромосом – эти нитеподобные структуры можно рассмотреть в микроскоп с достаточно большим увеличением. Внутри хромосомы ДНК намотана на белки – гистоны. Когда гены неактивны, они расположены очень компактно, а во время считывания генетического материала молекула ДНК расплетается.
В клетках человека есть структуры, которые называются митохондриями. Они выполняют роль «электростанций» и отвечают за дыхание. Это единственные клеточные органеллы, у которых есть собственная ДНК. И в ней тоже могут возникать нарушения. 
Весь набор хромосом в клетке называется кариотипом. В норме у человека он представлен 23 парами хромосом, всего их 46. Выделяют два вида хромосом:
Методы исследования хромосом
Для исследования кариотипа применяют специальный метод – световую микроскопию дифференциально окрашенных метафазных хромосом культивированных лимфоцитов периферической крови.
Этот анализ применяется для диагностики различных хромосомных заболеваний. Он позволяет выявлять такие нарушения, как:
Однако с помощью исследования кариотипа можно выявить не все генетические нарушения. Оно не способно обнаружить такие изменения, как:
Для получения дополнительной информации, не видимой в световой микроскоп, используют хромосомный микроматричный анализ (ХМА). С его помощью можно изучить все клинически значимые участки генома и выявить изменения в количестве и структуре хромосом, а именно микрополомки (микроделеции и микродупликации).
Во время хромосомного микроматричного анализа применяют технологию полногеномной амплификации и гибридизации фрагментов опытной ДНК с олигонуклеотидами, нанесенными на микроматрицу. Если объяснять простыми словами, то сначала ДНК, которую необходимо изучить, копируют, чтобы увеличить ее количество, а затем смешивают ее со специальными ДНК-микрочипами, которые помогают выявлять различные нарушения.
Эта методика позволяет в одном исследовании выявлять делеции и дупликации участков ДНК по всему геному. Разрешающая способность стандартного ХМА от 100 000 пар нуклеотидов – «букв» генетического кода (в отдельных регионах от 10 000 п. н.).
С помощью ХМА можно выявлять:
Однако, как и предыдущий метод, хромосомный микроматричный анализ имеет некоторые ограничения. Он не позволяет выявлять или ограничен в выявлении таких аномалий, как:
Мутации в генах и заболевания, к которым они способны приводить
Мутации – это изменения, которые происходят в ДНК как случайным образом, так и под действием разных факторов, например химических веществ, ионизирующих излучений. Они могут затрагивать как отдельные «буквы» генетического кода, так и большие участки генома. Мутации происходят постоянно, и это основной двигатель эволюции. Чаще всего они бывают нейтральными, то есть ни на что не влияют, не приносят ни вреда, ни пользы. В редких случаях встречаются полезные мутации – они дают организму некоторые преимущества. Также встречаются вредные мутации – из-за них нарушается работа важных белков, наоборот, происходят достаточно часто. Генетические изменения, которые происходят более чем у 1% людей, называются полиморфизмами – это нормальная, естественная изменчивость ДНК Полиморфизмы ответственны за множество нормальных отличий между людьми, таких как цвет глаз, волос и группа крови.
Все внешние признаки и особенности работы организма, которые человек получает от родителей, передаются с помощью генов. Это важнейшее свойство всех живых организмов называется наследственностью. В зависимости от того, как проявляются гены в тех или иных признаках, их делят на две большие группы.
Например, карий цвет глаз у человека является доминантным. Поэтому у кареглазых родителей с высокой вероятностью родится кареглазый ребенок. Если у одного из родителей глаза карие, а у другого голубые, то вероятность рождения кареглазых детей в такой семье тоже высока. У двух голубоглазых родителей, скорее всего, все дети тоже будут голубоглазыми. А вот у кареглазых родителей может родиться ребенок с голубыми глазами, если у обоих есть рецессивные «гены голубоглазости», и они достанутся ребенку. Конечно, это упрощенная схема, потому что за цвет глаз отвечает не один, а несколько генов, но на практике эти законы наследования зачастую работают. Аналогичным образом потомству могут передаваться и наследственные заболевания. 
Как выявляют рецессивные мутации?
Для выявления мутаций, которые передаются рецессивно, используют целый ряд исследований.
Секвенирование по Сэнгеру – метод секвенирования (определения последовательности нуклеотидов, буквально – «прочтение» генетического кода) ДНК, также известен как метод обрыва цепи. Анализ используется для подтверждения выявленных мутаций. Это лучший метод для идентификации коротких тандемных повторов и секвенирования отдельных генов. Метод может обрабатывать только относительно короткие последовательности ДНК (до 300–1000 пар оснований) одновременно. Однако самым большим недостатком этого метода является большое количество времени, которое требуется для его проведения.
Если неизвестно, какую нужно выявить мутацию, то используют специальные панели.
Панель исследования — тестирование на наличие определенных мутаций, входящих в перечень конкретной панели исследования. Анализ позволяет выявить одномоментно разные мутации, которые могут приводить к генетическим заболеваниям. Анализ позволяет компоновать мутации в панели по частоте встречаемости (скрининговые панели, направленные на выявление носительства патологической мутации, часто встречаемой в данном регионе или в определенной замкнутой популяции) и по поражаемому органу или системе органов (панель «Патология соединительной ткани»). Но и у этого анализа есть ограничения. Анализ не позволяет выявить хромосомные аберрации, мозаицизм и мутации, не включенные в панель, митохондриальные заболевания, а также эпигенетические нарушения.
Не в каждой семье можно отследить все возможные рецессивные заболевания. Тогда на помощь приходит секвенирование экзома – тест для определения генетических повреждений (мутаций) в ДНК путем исследования в одном тесте практически всех областей генома, кодирующих белки, изменения которых являются причиной наследственных болезней.
Секвенирование следующего поколения-NGS – определение последовательности нуклеотидов в геномной ДНК или в совокупности информационных РНК (транскриптоме) путем амплификации (копирования) множества коротких участков генов. Это разнообразие генных фрагментов в итоге покрывает всю совокупность целевых генов или, при необходимости, весь геном.
Анализ позволяет выявить точечные мутации, вставки, делеции, инверсии и перестановки в экзоме. Анализ не позволяет выявить большие перестройки; мутации с изменением числа копий (CNV); мутации, вовлеченные в трехаллельное наследование; мутации митохондриального генома; эпигенетические эффекты; большие тринуклеотидные повторы; рецессивные мутации, связанные с Х-хромосомой, у женщин при заболеваниях, связанных с неравномерной Х-деактивацией, фенокопии и однородительские дисомии, и гены, имеющие близкие по структуре псевдогены, могут не распознаваться. 
Что делать, если в семье есть наследственное заболевание?
Существуют два способа выявить наследственные генетические мутации у эмбриона:
Предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) в цикле ЭКО. Это диагностика генетических заболеваний у эмбриона человека перед имплантацией в слизистую оболочку матки, то есть до начала беременности. Обычно для анализа проводится биопсия одного бластомера (клетки зародыша) у эмбриона на стадии дробления (4–10 бластомеров). Существует несколько видов ПГТ: на хромосомные отклонения, на моногенные заболевания и на структурные хромосомные перестройки. Данные Simon с соавторами (2018) говорят о том, что в случае проведения ЭКО с ПГТ у пациентки 38–40 лет результативность ЭКО составляет 60%. Но при исследовании эмбриона есть ряд ограничений. Так, из-за ограниченного числа клеток можно не определить мозаицизм.
Если нет возможности провести ЭКО с ПГТ, то используют второй вариант – исследование плодного материала во время беременности.
Для забора плодного материала используют инвазивные методы:
Далее эти клетки исследуют при помощи одного или нескольких генетических тестов (которые имеют свои ограничения). Проведение инвазивных методов может быть связано с риском для беременности порядка 1%.
Таким образом, проведя дополнительные исследования, можно значительно снизить риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в конкретной семье. Но привести этот риск к нулю на сегодняшний день, к сожалению, невозможно, так как любой генетический тест имеет ряд ограничений, что делает невозможным исключить абсолютно все генетические болезни.
Автор статьи
Пелина Ангелина Георгиевна
Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.