Что такое болезни накопления

Болезни накопления

Полезное

Смотреть что такое «Болезни накопления» в других словарях:

болезни накопления — (син.: болезни депонирования, тезаурисмозы) наследственные болезни, вызванные нарушениями обмена, проявляющимися прогрессирующим отложением веществ определенного типа в клетках различных тканей, напр. гликогенозы, метахроматическая лейкодистрофия … Большой медицинский словарь

болезни накопления — (син. тезаурисмозы) наследственные болезни, связанные с нарушениями обмена и патологическим отложением в тканях гликогенов и других ингредиентов. Источник: Медицинская Популярная Энциклопедия … Медицинские термины

БОЛЕЗНИ ПЕРОКСИСОМ НАСЛЕДУЕМЫЕ — мед. При болезнях накопления пероксисом синтез плазмалогенов недостаточен, нарушена организация этих органоидов или пероксисомы отсутствуют полностью. Классификация биохимическая. Наследуемые (все р) болезни накопления пероксисом подразделены… … Справочник по болезням

болезни депонирования — см. Болезни накопления … Большой медицинский словарь

Наследственные болезни обмена веществ — Наследственные нарушения обмена включают в себя большую группу наследственных заболеваний, затрагивающих расстройства метаболизма. Такие нарушения составляют значительную часть группы метаболических расстройств (метаболические заболевания).… … Википедия

Закон «Об обеспечении рабочих на случай болезни» — Закон «Об обеспечении рабочих на случай болезни» закон Российской империи, принятый 23 июня 1912 года. Закон предусматривал получение рабочими выплат в случае временной нетрудоспособности и обязывал предпринимателей организовывать для… … Википедия

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ — НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ, патологические состояния организма, обусловленные изменениями генетического материала мутациями (см. МУТАЦИИ). В широком смысле термин «наследственные болезни» включает не только хромосомные (см. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ) и… … Энциклопедический словарь

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ — ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ, одна из наиболее крупных отраслей теоретической и практической медицины, научная дисциплина, имеющая своей задачей изучение распознавания заболеваний внутренних органов в их различных клинических формах, причин происхождения… … Большая медицинская энциклопедия

Инфекционные болезни — [Для полного уяснения настоящей статьи необходимо предварительно ознакомиться со статьей Бактерии. В настоящей статье упоминается только о тех биологических и физиологических особенностях бактерий, о которых не говорится в ст. Бактерии.]… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ — ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ. В представлении римлян слово «infectio» заключало в себе понятие о группе острых болезней, сопровождавшихся лихорадкой, часто приобретавших повальное распространение и зависевших от загрязнения» воздуха… … Большая медицинская энциклопедия

Источник

Что такое болезни накопления

Введение

Лизосомные болезни накопления (LSDs – англ. Lysosomal storage diseases) – группа редко встречающихся наследственных заболеваний, вызываемых генетически обусловленным дефектом лизосомных гидролитических ферментов, клеточных транспортеров и белков, входящих в состав мембран. В конечном счете это приводит к накоплению макромолекул и метаболитов в клетках, а как следствие к повреждению отбельных тканей, органов и систем организма. Болезни накопления являются следствием первичной генной мутации.

Известно уже более 50 разновидностей LSDs, и традиционно они классифицируются согласно химическим свойствам накопленного комплекса. Отдельные случаи LSDs встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч новорождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьироваться [12].

Большинство LSD наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением заболеваний, которые наследуются сцеплено с X хромосомой. К ним относятся мукополисахаридоз Хантера (МПС II) и болезнь Фабри, являющиесяся рецессивными Х-сцепленными заболеваниями, а также синдром Данона, являющийся доминантным Х-сцепленным заболеванием.

Заболевания характеризуются тяжестью последствий с точки зрения здоровья пациентов, социальных и экономических затрат. LSD затрагивают многие ткани и органы, поэтому для них характерна множественность внутренних, соматических и неврологических проявлений. Среди клинических проявлений, связанных с центральной нервной системой, чаще можно встретить прогрессирующие нейродегенеративные заболевания и умственную отсталость [2, 5].

Мультиполярнось фенотипических проявлений LSD и их патофизиология представляют определенную сложность для терапевтических вмешательств. Способы лечения должны быть направлены как на устранение причины заболевания, на восстановление пораженных органов, так и на повышение качества жизни пациентов. Начиная с конца 20 века было внедрено много терапевтических методов, однако у данных подходов есть ограничения, и важные проблемы остаются нерешенными. Кроме того, у каждого из доступных подходов есть строгие признаки и критерии применимости для отдельного LSD, или даже для отдельных пациентов. В принципе, ни у одного из вариантов нет возможности устраняя

ить все заболевания, поэтому в текущих условиях все силы направлены на поиски альтернативных терапевтических подходов для лечения LSDs на основе инновационных стратегий [3, 14].

Существует три основные научные стратегии в лечении LSD, которые ориентированы на снижение концентрации патологического субстрата, восстановление и поддержание конформации поврежденного белка, либо на устранение первопричины – генетической мутации.

Большинство известных на данный момент групп LSDs связаны со сбоем определенных стадий катаболизма (мукополисахаридозы, гликосфинголипидозы и т.д.), и их патогенетические механизмы обусловлены накоплением в клетках нерасщепленного субстрата [16]. Методика снижения синтеза субстрата применяется в том случае, если сохраняется малая активность дефектного фермента. При субстратредуцирующей терапии происходит снижение катализируемого вещества, этим путем достигается равновесие между синтезом субстрата и его диссимиляцией. Об успешности данного метода заговорили, когда были получены положительные результаты на животных моделях болезни Тея–Сакса и Сандхоффа. Использование данной методики приводило к снижению концентрации субстрата в центральной нервной системе и, как следствие, к уменьшению степени выраженности симптомов заболевания. В последующем подобные эксперименты проводили на животных моделях болезни Гоше типа I, где также был достигнут положительный эффект [1, 5].

Большинство терапевтических подходов при лечении LSDs направлено на восстановление потерь измененного энзима путем увеличения его содержания в клетках и тканях.

К данным методикам относится фермент-заместительная терапия (ФЗТ), которая в прошлом являлась огромным рывком в лечении LSDs, а на данный момент является стандартом коррекции многих заболеваний (болезнь Гоше, Фабри, Помпе и мукополисахаридозы). Обоснования эффективности ФЗТ развивались с момента обнаружения молекулярных механизмов, которые участвуют в сортировке и распределении синтезируемых ферментов. ФЗТ основывается на концепции, согласно которой лизосомные гидролазы могут усваиваться клетками и тканями через маннозный или манноза-6-фосфатный транспортер, затем проникают в лизосомы, где восполняют функцию дефектного энзима [8]. Еще одним толчком для эволюции заместительной терапии стало развитие технологий, позволяющих производить очистку и разнообразные манипуляции с энзимами для их нацеленной доставки в клетки и ткани.

Несмотря на успехи применения, ФЗТ имеет определенные ограничения. Основные трудности заключаются в распределении ферментов, так как белковые молекулы имеют большие размеры и не могут свободно проходить через биологическую мембрану. В большинстве случаев рекомбинантные энзимы не могут проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В связи с этим терапия не оказывает влияние на неврологические проявления заболевания. Здесь как альтернативный способ доставки препаратов в центральную нервную систему может быть применен интратектальный путь введения. В качестве другого метода преодоления ГЭБ были предприняты попытки химической модификации b-глюкуронидазы (при дефекте этого фермента развивается МПС VII типа). Измененные молекулы отменяли маннозный и маннозо-6 фосфатный путь поглощения фермента, в результате происходило накопление фермента в плазме крови и увеличение его доставки к клеткам головного мозга через неизвестный путь [11].

Также существует проблема целенаправленной доставки фермента. Так при болезни Помпе наблюдается метаболическая миопатия в результате дефицита кислой α-1,4-глюкозидазы. Действие лечебного фермента направлено на коррекцию деятельности основных пунктов потребления – сердце и мышцы, но это представляет определенную сложность, так как большая часть энзима будет захвачена печенью и только незначительная часть препарата доставляется в мышцы. На эффективность ФЗТ также могут влиять аспекты патофизиологии и вторичные клеточные нарушения, вызванные накоплением субстрата. К тому же побочным эффектом введения рекомбинантных ферментов ослабленным пациентам может служить иммунный ответ. Следует отметить и то, что для поддержания устойчивого уровня корректирующих ферментов необходимо постоянное проведение инъекции или установка имплантируемой венозной порт-системы. Не стоит игнорировать и экономический аспект вопроса. Лечение одного больного может обойтись в несколько сотен тысяч долларов [7].

Применение ФЗТ основано на экзогенном введении препаратов, но применяются и методы, направленные на эндогенное замещение энзимов путем пересадки стволовых клеток – трансплантация костного мозга. Практически для всех LSDs был опробован данный терапевтический метод, но большинство экспериментов касаются лишь единичных случаев и, в большинстве случаев, это не приводило к коррекции всех осложнений заболевания. Первое заболевание, для которого была проведена ТКМ, и достигнуты наилучшие результаты – МПС I типа [5, 14]. Эффективность лечения зависит от сроков начала процедуры и является продуктивным до 2 лет, когда поражение центральной нервной системы не столь существенно. После пересадки гемопоэтических клеток у пациентов наблюдается восстановление собственной активности ферментов до нормальных значений и снижение уровня экскреции глюкозаминоглюканов, до уровня верхней границы нормы для данного возраста [1]. Существуют и проблемы в применении данного метода. Они заключаются в высоком риске данной манипуляции, в сложности подбора донора и в посттрансплантационных осложнениях, однако ТКМ остается на сегодняшний день стандартным методом лечения МПС I типа.

Для лечения других LSDs роль трансплантации гемопоэтических клеток менее доказана или противопоказана пациентам с тяжелыми нейродегенеративными формами. В перспективе рассматривается применение мезенхимальных и других стволовых клеток костного мозга, а также сочетание ТКМ с другими методами лечения [5, 14].

При генетических патологиях нонсенс мутации или мутации со сдвигом рамки считывания приводят к синтезу укороченной молекулы белка, которая не обладает каталитической активностью. Однако некоторые мисенс-мутации и небольшие делеции без сдвига рамки считывания не затрагивают активный центр ферментов или участок связывания и приводят к нарушениям пространственной конформации [5, 13. 14]. Ряд веществ могут служить стабилизаторами белков, помогая образовать устойчивую структуру и пройти «пункт контроля». Эти соединения получили название «фармакологических шаперонов» по аналогии с белками «шаперонами», участвующими в фолдинге протеинов. Идея терапии фармакологическими шаперонами базируется на концепции, что лиганды, такие как субстраты, кофакторы, неконкурентные ингибиторы, могут помочь в построении дефектного фермента и сохранить его каталитическую активность [10]. Результатом подобного механизма является увеличение внутриклеточного пула активных ферментов и частичное восстановление метаболизма.

В качестве фармакологических шаперонов было предложено использование низкомолекулярных, чаще гидрофобных, молекул, стабилизирующих нативную конформацию специфических для них белков. В экспериментах in vitro было обнаружено, что некоторые соединения способны связываться с каталитическим центром энзима и поддерживать его структуру. Работа над культурами клеток с мутациями в гене α-галактозидазы (болезнь Фабри) показала, что при введении в культурную среду 1-deoxygalactonojirimycin в концентрациях близких к ингибиторным происходит стабилизация измененного фермента. Введение вещества трансгенным мышам с паталогией гена α-галактозидазы приводит к повышению активности энзима в сердце, почках, селезенке и других тканях [5, 10]. Данные результаты говорят нам о том, что конкурентные ингибиторы восстанавливают конформацию белка и обеспечивают его доставку в другие структуры клетки. Подобные наблюдения позволяют применять методику фармакологических шаперонов для многих заболеваний, связанных с мисенс-мутациями.

Целью генотерапии является доставка нормальной ДНК в клетки пациента и синтез утерянного фермента. В этих целях в лабораториях применяют различные вирусные векторы (ретровирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы) и другие методики.

В основном исследование по применению вирусных векторов проводятся на животных моделях и дают положительные результаты. Так огромный потенциал показывает система переноса генов с применением аденоассоциированных вирусов (AAV). Впервые разработан и применен пожизненно был AAV 2 типа. Внутримышечные инъекции данного вектора проводились трансгенным мышам с моделью болезни Помпе, Фабри и МПС VII типа. В результате наблюдался высокий уровень активности дефектного фермента в инъецированной мышце, но относительно низкий или неопределяемый уровень в системе крови. Инъекции AAV-2 в паренхиму печени и мышцы взрослым мышам с МПС VII типа приводят к относительно высокому уровню экспрессии в тканях и снижению количества накопившегося субстрата. Однако такой подход обеспечивает лишь незначительные клинические улучшения [9, 15].

О значительных улучшениях при внутривенном введении вектора свидетельствуют биохимические, гистологические и клинические улучшения в нескольких мышиных моделях LSDs. Положительные изменения и сокращение накопившегося метаболита наблюдаются во многих тканях после внутривенного введения вектора AAV-2 у взрослых животных с МПС VII, болезнью Помпе и болезнью Фабри. Еще более впечатляющие результаты, такие как улучшение роста костей и развития скелета, нормальное функционирование органов зрения и слуха, наблюдаются у мышей с МПС VII после внутривенного введения вектора в неонатальный период. Исследования новорожденных доказали полезность раннего вмешательства для профилактики прогрессирующего заболевания [9, 15]. Гепотерапия является перспективным направлением в лечении LSDs, но существуют проблемы, которые еще предстоит решить в будущем.

Выводы:

Лизосомные болезни накопления – это обширная группа заполеваний, причинами которых являются мельчайшие сбои в молекулярной физиологии клеток. Существуют различные способы борьбы с данными дефектами, однако каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Современные технологи позволяют ученым все глубже познавать механизмы развития заболеваний и помогают им приблизиться к способам устранения дефектов. Различные методики (генотерапия, использование фармакологических шаперонов) являются будущим медицины и вскоре могут стать основными способами лечения лизосомных болезней накопления.

Источник

Лизосомные болезни накопления

Одной из сложнейших и больших групп заболеваний являются обменные нарушения генетического характера. Именно в этой сфере часто происходят диагностические ошибки, особенно в практике врачей-педиатров.

Всего наследственных обменных заболеваний насчитывают около 800, с частотой примерно 1 к 1000 родившихся детей. К этой группе патологий относят и лизосомные болезни накопления (ЛБН), имеющие около 60 разновидностей.

Что такое лизосомные болезни накопления?

К лизосомным болезням накопления относят ряд наследственных заболеваний, как правило, имеющих тяжёлое течение. Их причина — в нарушении работы лизосом.

Лизосомы являются специфическими ферментами, отвечающими за деградацию сложных белковых, углеводных и липидных соединений. Именно лизосомы, входя в состав эндомембранной клеточной системы, расщепляют вещества внутри клеток. Если лизосом в организме человека мало или нет вообще, происходит накопление макровеществ в тканях и органах, что приводит к серьёзному сбою в их работе.

Вещества, не расщеплённые лизосомами, чаще всего накапливаются в центральной нервной системе, вызывая у детей тяжёлые формы умственной отсталости. Это одно из возможных проявлений ЛБН, поражающей и другие системы, органы.

Как наследуются лизосомные болезни накопления?

Почти все ЛБН имеют характер аутосомно-доминантного наследования. Исключение составляют три патологии, наследование при которых происходит сцепленным (половым) образом. Речь идёт:

При этом первые два заболевания являются рецессивными, а синдром Данона относят к доминантным болезням.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!

Группы ЛБН

Классификация ЛБН выглядит следующим образом. В первую группу включают заболевания по типу мукополисахаридозов, вторую группу составляют липидозы (в том числе, лейкодистрофии и болезнь Гоше). К третьей группе принято относить муколипидозы, в четвёртую группу относят гликопротеинозы, пятую — патологии нейронального течения. Последний, шестой раздел, представлен другими разновидностями ЛБН, в том числе цистинозом, пикнодизостозом и т.д.

Клиническая картина

Есть несколько симптомов и признаков, которые для ЛБН являются постоянными:

Учитывая такие проявления, специалисты разработали методику, позволяющую диагностировать эти сложные заболевания. Теперь можно выявить тех, кто является их гетерозиготным носителем, а также определить наличие сфинголиподистрофии ещё во внутриутробном периоде.

Болезнь Гоше

Одной из патологий, относящихся к ЛБН, является болезнь Гоше, описанная французским врачом Филиппом Гоше в конце XIX века. Он обнаружил новое заболевание у молодой женщины 32 лет. У неё наблюдалось выраженное увеличение селезёнки. Клетки органа оказались очень крупными, что побудило врача поставить пациентке диагноз первичной эпителиомы.

В XХ веке медицинские специалисты доказали, что болезнь, впервые описанная Гоше, относится к сложнейшим системным нарушениям, является врождённой и может иметь несколько вариантов течения. Эти варианты могут отличаться друг от друга в зависимости от того, насколько в патологический процесс вовлечена центральная нервная система.

Болезнь Гоще относят к аутосомно-рецессивным патологиям с врождённым дефектом фермента, который является для человека незаменимым. Это бета-глюкоцеребродиаза. При нарушении её стабильности или активности в организме происходит накопление метаболического субстрата или мембранного жира — глюкоцереброзида в клетках Гоше (их называют макрофагами). Макрофаги с избытком мембранного жира (неутилизированных липидов) накапливаются:

Таким образом, нарушается деятельность жизненно важных систем организма, поэтому болезнь Гоше относят к мультисистемным прогрессирующим заболеваниям, имеющим хронический характер течения.

Врач Ф. Гоше подробно изучил эту патологию в XIX веке, выявив крупные клетки селезёнки при вскрытии пациентки, однако выявление метаболического нарушения, в основе которого находится дефект бета-глюкоцереброидазы, произошло значительно позднее, в 1965 году, доктором Роско Брейди.

Поскольку врачи недостаточно осведомлены по поводу лизосомных болезней накопления, из диагностика, в том числе и болезни Гоше, часто представляет большие трудности. Если пациент, страдающий такой патологией, не получает правильного лечения, неутилизированные поражённые клетки и вещества накапливаются в организме, и клиническая картина заболевания становится всё сложнее. Таких больных в течение многих лет могут лечить от другой патологии, не различая истинной причины случившегося.

Клиническое течение болезни Гоше может быть разным, поэтому различают три её вида:

Второй и третий тип заболевания относят к нейронопатическим, потому что в ходе прогрессирования патологии происходит поражение нервной системы.

Ненейронопатическая болезнь Гоше — тяжёлый хронический процесс. Она начинает манифестировать от 1 до 60 лет, а клиническая симптоматика у неё такова:

Паренхиматозные органы увеличиваются в размерах (главным образом, это селезёнка и печень), а костная структура подвергается изменениям, в результате чего костная система становится хрупкой и возникают переломы даже при незначительных травмах. Кожные покровы больных часто бывают гиперпигментированы: следует обращать внимание на коленные, локтевые сгибы и суставы.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!

Увеличение селезёнки — один из главных признаков болезни Гоше, который можно выявить на ранних её этапах. При прощупывании характерна чрезмерная плотность органа. Что касается увеличения печени, оно выражено гораздо меньше и развивается на поздних этапах заболевания. Если больному удаляют селезёнку, печень может увеличиться после её удаления. Когда болезнь прогрессирует, это также чревато развитием портальной гипертензии.

Почти все больные предъявляют жалобы на постоянные костные боли. Поражение костей, кроме их переломов, может выражаться:

Под костными кризами понимают состояние, когда боли в костях становятся мучительными. Область суставов гиперемирована, болезненна при прощупывании, а амплитуда движений резко снижена. Пациентов знобит, лихорадит, они полностью теряют трудоспособность. Пик криза характеризуется высоким уровнем лейкоцитов в крови и повышенной СОЭ. Кризы продолжаются от нескольких часов и суток до двух недель, имея спонтанное развитие.

Болезнь Гоше второго типа проявляет себя в первые месяцы жизни маленьких детей. Наблюдаются симптомы, указывающие на то, что у ребёнка поражены нервная система и внутренние органы. Ранний период болезни характеризуется:

Когда заболевание начинает прогрессировать, появляются спазмы с типичной шейной ретракцией, патологии глазодвигательных мышц (косоглазие), нарушения глотания в виде дисфагии. В результате бульбарных нарушений могут происходить аспирации, которые приводят к летальному исходу по причине остановки дыхания, пневмоний и поражений дыхательного центра, расположенного в головном мозге.

Для поздних проявлений патологии типичны тонические и клонические судороги приступообразного характера. Они плохо поддаются воздействию противосудорожных препаратов. В целом, речь идёт об одном из тяжелейших типов болезни Гоше с высокой степенью летальности: многие дети умирают в первые два года жизни.

Обычно такие пациенты живут от 12 до 17 лет, но известны случаи продолжительности жизни до 40-летнего возраста.

Методы лечения лизосомных болезней накопления

Ещё недавно считалось, что лечение ЛБН может носить исключительно симптоматический или паллиативный характер. Однако на современном этапе наблюдается кардинальное изменение ситуации. Есть несколько эффективных терапевтических подходов, позволяющих успешно лечить болезнь Гоше и другие болезни лизосомного накопления, облегчая состояние пациентов и продлевая им жизнь.

Среди современных методов ЛБН лечения различают:

Генная терапия находится в стадии разработки, а сейчас медики используют, преимущественно, ферментнозаместительный вид лечения. Генная инженерия развивается очень быстро, позволяя создавать эффективные лекарственные препараты, под действием которых происходит улучшение работы органов и их систем. Есть лекарства, проходящие лабораторные испытания. Вероятно, они поступят на фармакологический рынок в ближайшее время.

Шаперонотерапия является одним из экспериментальных методов лечения. Сейчас специалисты накапливают клинический материал. Суть шаперонотерапии заключается в том, что исходя из свойств, которыми обладает ряд соединений (и малые молекулы с том числе) можно стабилизировать работу ферментов, имеющих дефекты по причине генных мутаций. Синтез малых молекул осуществляется специалистами в области органической химии. Также для их получения используют и соединения, имеющие природное происхождение.

Что касается пересадки стволовых клеток, она действенна при некоторых ЛБН, но условием для неё является то, что заболевание должно быть диагностировано не позже двух лет. Далее развиваются необратимые процессы в головном мозге, в результате чего такой вид терапии становится уже неэффективным.

Меры профилактики ЛБН

Успехи, которых достигли медики в лечении ЛБН, очевидны, однако терапия помогает не во всех случаях. Именно поэтому важны профилактические меры, позволяющие предупредить случаи этих патологий.

Уже говорилось о том, что большая часть ЛБН имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Если в семье уже есть пациент, страдающий одной из форм лизосомных болезней накопления, велика вероятность повторного случая при рождении ещё одного ребёнка. Для того, чтобы выявить патологию как можно раньше, следует прибегать к методам пренатальной диагностики. Как правило, с этой целью используют:

Если медицинское учреждение имеет в своём распоряжении биохимические методы исследования и соответствующую аппаратуру, новорождённые дети могут быть вовремя обследованы на предмет выявления опасных и тяжёлых патологий. Важен и кадровый вопрос, решение которого позволит обзавестись высококвалифицированными специалистами, регулярно проводящими скрининговые обследования среди новорождённых с целью ранней и точной диагностики ЛБН и других наследственных заболеваний.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!

Источник