Что такое биота человека
Микробиота. Что это за орган и зачем он нам
Микробиотой кишечника называют состав бактерий, которые живут в толстом кишечнике человека. Не так давно выяснилось, что эти бактерии выполняют ряд важных для организма человека функций. Сегодня ученые называют микробиоту — новым органом, достойным отдельного изучения.
В прошлый раз мы с Атласом писали про онкологию, а сегодня запускаем серию статей, чтобы лучше узнать, что это за бактерии, как они заселяют наш кишечник и можно ли ими управлять.
Автор иллюстраций Rentonorama
Откуда в нашем кишечнике бактерии
Бактерии заселяют все вокруг и внутри нас. Они любят теплую и влажную среду. В теле человека больше всего микроорганизмов находится во рту и кишечнике.
Бактерии начинают заселять наше тело, когда мы еще находимся в утробе матери. Раньше считалось, что плацента и околоплодные воды стерильны, однако последние исследования показывают, что это не так. Пока неясно, как бактерии попадают в плаценту, но есть предположения, что на это влияет микрофлора влагалища, бактерии ротовой полости, которые в небольшом количестве могут попадать в кровоток, и микробиота кишечника, где иммунные клетки (дендритные) отбирают определенные бактерии, которые проникнут в плаценту.
Однако масштабное заселение кишечника бактериями происходит во время родов, кормления грудью и когда ребенок начинает есть твердую пищу. К 1,5–3 годам формируется профиль микробиоты человека, который содержит более 1000 видов бактерий. Кесарево сечение, использование антибиотиков, дисбаланс бактерий в кишечнике матери, преждевременные роды, отказ от кормления грудью — факторы, которые негативно влияют на формирование микробиоты.
Почему именно кишечник
Задача кишечника — впитать максимальное количество полезных веществ, а для этого нужна большая площадь поверхности. Чтобы ее уместить, строение кишечника представляет собой плотно прилегающие друг к другу складки с ворсинками и микроворсинками. Из-за этого кишечник часто сравнивают с бархатной тканью.
Схематическое строение толстого кишечника
Поверхность кишечника покрыта слизистым слоем — муцином. Он защищает клетки кишечника от агрессивных представителей микробиоты. Муцин обновляется каждый час, так как часть этого слоя уносят фекальные массы по мере продвижения по кишечнику.
Влажная, теплая среда с большим количеством складок и отростков — идеальная среда для роста бактерий. Возможно, вы слышали миф, что количество бактерий в 10 раз превышает количество клеток в теле человека. В организме человека весом 70 килограмм и ростом 170 сантиметров содержится около 30 триллионов клеток и 39 триллионов бактерий кишечника. Хотя отношение не 1:10, число все равно впечатляющее.
Зачем нам бактерии
Пищеварительная система человека устроена так, чтобы разбивать всю поступающую еду на простые молекулы: делать их доступными для всасывания клетками и проникновения в кровоток. При этом есть вещества, которые наш организм переварить не может — сложные углеводы.
Сложные углеводы состоят из длинных цепочек молекул сахара, которые ферменты желудочно-кишечного тракта разорвать не в силе. В геноме человека просто нет информации о расщепляющих сложные углеводы соединениях, но гены бактерий кишечника кодируют десятки тысяч таких ферментов (полисахаридных лиаз).
И, казалось бы, зачем нам сложные углеводы, если даже в нашей ДНК не сказано, что с ними делать? В процессе расщепления сложных углеводов бактерии синтезируют витамины и короткоцепочечные жирные кислоты — главный источник энергии для клеток кишечника. У человека с бактериями выгодное сотрудничество: мы кормим их, а они кормят нас.
Еще один плюс такого сожительства — генетический материал бактерий более гибкий. Эти микроорганизмы гораздо быстрее подстраиваются под изменения окружающей среды в отличие от человека. Яркий тому пример, хотя и негативный для нас, — устойчивость бактерий к антибиотикам, которая отмечается сейчас всё чаще.
Как работает микробиота
Мы уже упомянули, что бактерии кишечника помогают усваивать клетчатку, производят короткоцепочечные жирные кислоты и витамины. Может возникнуть ощущение, что все это делает каждая бактерия, но это не так.
Микробиота — это целая экосистема со своими порядками и законами. Ее можно сравнить с мегаполисом, жители которого имеют самые разные профессии. Часть бактерий трудится на благо всего города и следит за патогенными микроорганизмами, чтобы они не нарушили порядок и не устроили революцию. Часть бактерий пассивны: они не приносят городу пользу, но и не создают проблем. А третья часть все время замышляет план, как захватить город и разграбить все нажитое. От нашего рациона зависит, кого из этих трех представителей будет больше.
Сложные углеводы — пища для законопослушных граждан микробиоты, которые заботятся о своем доме. Правда, это не готовое блюдо, которое мы подносим на тарелке. Для таких крошечных созданий молекула сложных углеводов выглядит скорее как срубленный дуб. Чтобы убрать ветки, заготовить бревно, распилить его, сделать дрова и спички, нужны самые разные виды бактерий.
Если какого-то вида бактерий не хватает, процесс расщепления углеводов, синтеза короткоцепочечных жирных кислот и витаминов будет менее эффективным. Поэтому чем больше самых разных продуктов с клетчаткой мы едим, тем выше разнообразие полезных бактерий и тем стабильнее ситуация в городе, несмотря на мелкие хулиганства со стороны патогенных микроорганизмов.
Последнее время появляется все больше исследований о том, как бактерии кишечника влияют на нашу жизнь. В следующей статье мы расскажем про самые распространенные роды бактерий, обитающих в кишечнике людей, и о том, как они работают.
Микробиота кишечника: что это такое и в чём её роль в организме человека
Микробиота кишечника: что это такое и в чём её роль в организме человека
В нашем организме около 30 триллионов клеток и почти столько же бактерий.
Что такое микробиота?
По нашему телу микроорганизмы распределены неравномерно, и в местах обитания бактерий – нишах – формируется свое особенное микробное сообщество: на коже, в полости рта, дыхательных путях и кишечнике.
***Разная микробиота: собственные наборы бактерий для кожи, полости рта, лёгких, влагалища, кишечника.
Человек не приходит в этот мир с уже сформировавшейся микробиотой — она развивается и до, и после рождения.
Примерно к трем годам у ребенка полностью формируется микробиота [2]. В течение всей жизни она будет меняться незначительно [3], а в пожилом возрасте ее состав станет менее разнообразным из-за процессов старения и влияния привычной пищи [4].
Микробиом, микробиота, микрофлора — в чем разница?
Термины «микробиом» и «микробиота» часто используются как синонимы, но различия между ними все-таки есть.
Микробиота — это совокупность микроорганизмов определенной экосистемы (наше тело — тоже своего рода макроэкосистема для различных микроорганизмов). Ее составляют не только бактерии — она включает еще и дрожжи, вирусы, археи и другие виды микроорганизмов.
Микробиом — это совокупность генов микробиоты, ее коллективный геном.
Кто населяет наш кишечник?
Условно-патогенные (оппортунистические) бактерии для здорового человека обычно безвредны. Но они резко размножаются при негативном воздействии на организм. Если человек получил травму, произошел сбой в иммунной системе или нарушился баланс в составе микробиоты, нейтральные микробы могут стать патогенными. Например, из-за стресса на фоне приема антибиотиков растет число оппортунистических бактерий [8,9].
Функции кишечной микробиоты
Работа, которую выполняют бактерии кишечника, трудна и незаметна — по крайней мере, на первый взгляд. Однако именно микробиота нужна для выполнения нескольких важных функций организма [10]:
• Поддержка иммунитета. Микробиота нужна для эффективной работы иммунной системы: бактерии кишечника выступают в роли своеобразного «тренажера». А главное, обитатели микробиома постоянно конкурируют между собой, занимая свободное пространство, и места для патогенных микробов уже не остается.
• Синтез витаминов (К, группы В и других), которые всасываются в кишечнике вместе с пищей.
Этим перечнем функции микробиоты не исчерпываются. Исследования показывают [11], что бактерии в ее составе влияют на настроение, на работу нейромедиаторов и на уровень главного гормона стресса — кортизола.
Все эти функции — пищеварение, помощь иммунной системе, синтез витаминов — выполняют далеко не все бактерии. Микробиота — это целая экосистема, где каждая часть микроорганизмов отвечает за свою задачу. Фактически, это орган в органе со своими особенностями и функциями. Мы получаем его при рождении и растем вместе с ним, формируя свой собственный, уникальный профиль микробиома.
Что может влиять на микробиоту
Что же влияет на микробиоту?
Как улучшить микробиом кишечника
Вопросы и ответы о микробиоте
Различается ли микробиота толстого и тонкого кишечника?
Да, различается — и по составу (количественному и качественному), и по функциям. Микробиота тонкого кишечника отвечает за защиту слизистой оболочки, принимает активное участие в усвоении питательных веществ, участвует в иммунной защите нашего организма.
Микробиом толстого кишечника — это настоящий центральный реактор всего ЖКТ. От него зависит наше самочувствие. К тому же, в толстом кишечнике микробиоты в разы больше, чем в тонком. Поэтому мы чаще говорим о микробиоте толстого кишечника.
Как узнать состояние своей микробиоты?
Если исследование нужно для лечения, назначить его и интерпретировать полученные результаты должен только лечащий врач.
Связаны ли микробиоты разных органов?
Тем не менее, микробиоты могут влиять друг на друга. Например, продолжительный прием определенных лекарств может привести к тому, что микробы желудка будут попадать в кишечник и там размножаться, приводя к дисбиозу.
Что такое «пересадка микробиоты»?
Это еще один способ восстановить баланс микроорганизмов, когда бактерии доставляются не стандартным способом, через весь ЖКТ, а сразу в нужную часть кишечника. Так микробы оказываются на нужном месте быстрее, но пересадка весьма трудоемка, и используют ее редко, только при очень тяжелых заболеваниях. Чаще всего достаточно классических методов лечения.
Роль микробиоты кишечника в поддержании здоровья
Микрофлора представляет собой метаболически активную и сложную экосистему, состоящую из сотен тысяч микроорганизмов — бактерий, вирусов и некоторых эукариот. Подобно невидимому чулку, биоплёнка покрывает все слизистые нашего организма и кожу. Микробиота объединяет более чем 10 14 (сто биллионов) клеток микроорганизмов, что в 10 раз превышает число клеток самого организма. Микробиота находится в содружественных отношениях с организмом человека: организм хозяина предоставляет среду обитания и питательные вещества, микроорганизмы защищают организм от патогенных возбудителей, способствуют поддержанию нормальных иммунологических, метаболических и моторных функций. Выделяют несколько важных биотопов, которые отличаются плотностью распределения микроорганизмов и составом: кожные покровы, слизистые оболочки ЖКТ, дыхательных путей, урогенитального тракта и проч. Самой многочисленной считается микробиота кишечника, на её долю приходится 60% микроорганизмов, колонизирующих организм человека.
Микрофлора кишечника состоит из группы микроорганизмов, представленных более чем 1000 видами, 99% из которых приходится на 30–40 главных видов. В научных кругах кишечную микрофлору называют также дополнительным органом.
Состояние микробиоты кишечника определяет качество и продолжительность жизни. У каждого человека есть свой индивидуальный характер распределения и состава микробиоты. Частично он определяется генотипом хозяина и первоначальной колонизацией, которая происходит сразу после рождения. Различные факторы, такие как тип родов, кормление грудью, образ жизни, диетарные предпочтения, гигиенические условия и условия окружающей среды, использование антибиотиков и вакцинация, могут определять окончательные изменения в структуре микробиоты.
При изменении состава или функции микробиоты развивается дисбиоз. Дисбиотические состояния изменяют моторику кишечника и его проницаемость, а также искажают иммунный ответ, тем самым создавая предпосылки для развития провоспалительного состояния. Такие изменения, особенно в отношении иммунных и метаболических функций хозяина, могут вызывать или способствовать возникновению ряда заболеваний, например, сахарного диабета, ожирения, неврологических и аутоиммунных заболеваний. Недавние исследования показали, что микробиота участвует в этиопатогенезе многих гастроэнтерологических заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, неалкогольный стеатогепатит и новообразования желудочно-кишечного тракта.
Кишечная микрофлора и иммунитет
Кишечная микробиота имеет решающее значение для развития лимфоидных тканей, а также для поддержания и регуляции кишечного иммунитета.
В кишечнике происходит сенсибилизация иммуноцитов, которые затем заселяют другие слизистые оболочки и циркулируют между различными органами. Этот механизм обеспечивает формирование клонов лимфоцитов и образование специфических антител в участках слизистой оболочки, отдалённых от очага первичной сенсибилизации.
Иммунокомпетентные ткани пищеварительного тракта объединены в лимфоидную ткань. Лимфоидная ткань представлена лимфоцитами, расположенными между эпителиальными клетками кишечника, лимфоцитами собственного слоя, пейеровыми бляшками (скопления лимфоидной ткани в тонкой кишке) и лимфоидными фолликулами.
Попавшие в просвет кишечника или на слизистые оболочки антигены распознаются иммуноглобулинами памяти (IgG), после чего информация передаётся в иммунокомпетентные клетки слизистой оболочки, где из сенсибилизированных лимфоцитов клонируются плазматические клетки, ответственные за синтез IgА и IgМ. В результате защитной деятельности этих иммуноглобулинов включаются механизмы иммунореактивности или иммунотолерантности. Благодаря индукции иммунологической толерантности в кишечнике не возникают нежелательные воспалительные реакции против кишечной микробиоты и пищевых белков.
Кишечная микробиота и обмен веществ
Кишечная микробиота вносит непосредственный вклад в метаболизм питательных веществ и витаминов, необходимых для жизнедеятельности организма хозяина, при этом извлекая энергию из пищи. Эта энергия образуется путём реакции сбраживания не усваиваемых углеводов (клетчатки), в результате реакции образуются короткоцепочечные жирные кислоты, водород и углекислый газ.
Короткоцепочные жирные кислоты обеспечивают работу колоноцитов.
Короткоцепочные жирные кислоты считаются тонкими регуляторами иммунитета, энергетического обмена и метаболизма жировой ткани. Например, короткоцепочные жирные кислоты участвуют во взаимодействии бактерий и иммунитета, подавляя сигналы, которые могут привести к развитию аутоиммунных реакций. Пропионовая и масляная жирная кислота положительно влияют на метаболизм глюкозы. Наконец, короткоцепочные жирные кислоты обеспечивают подкисление просвета толстой кишки, предотвращая рост бактериальных патогенов.
Кишечная микробиота принимает непосредственное участие в метаболизме желчных кислот, источником которых является холестерин. В печени из холестерина синтезируются первичные желчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая, которые поступают в кишечник. Бактероиды и лактобациллы далее превращают первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты — дезоксихолевую и литохолевую. Изменение нормального баланса кишечных бактерий приводит к неадекватному синтезу желчных кислот.
Микробиота и нервная система
Ещё более удивительные данные о взаимосвязи кишечной микробиоты и нервной системы. Микробиота кишечника тесно общается с центральной нервной системой. Микробиота кишечника производит такие нейроактивные молекулы, как ацетилхолин и серотонин, дофамин, которые являются главными медиаторами сигналов в ЦНС, а также регулируют работу мозга через активацию иммунных сигнальных путей. Дополнительно, блуждающий нерв активно участвует в двунаправленных взаимодействиях между кишечной микробиотой и мозгом для поддержания гомеостаза как в головном мозге, так и в кишечнике.
Недавние исследования показали, что микробиом влияет на свойства и функцию микроглии. Микроглия защищает мозг от различных патологических состояний через активацию иммунного ответа, фагоцитоза и продукцию цитокинов. Кроме того, микроглия ответственна за формирование нейронных цепей, которые участвуют в развитии мозга. Различные дисбиотические состояния, в том числе вызванные приёмом антибиотиков приводят к угнетению созревания клеток микроглии. Незрелая микроглия приводит к нарушению иммунной активации.
Астроциты — самая многочисленная клеточная популяция в ЦНС, и они почти в пять раз превосходят численность нейронов. Подобно микроглии, астроциты выполняют несколько важных функций по поддержанию целостности ЦНС, включая контроль кровообращения в головном мозге, поддержание стабильности гематоэнцефалического барьера. Астроциты регулируют баланса ионов и оказывают влияние на передачу сигналов между нейронами. Чрезмерная активация астроцитов является пусковым механизмом в развитии дисфункции ЦНС и неврологических расстройств. Чрезмерная активация происходит под действием метаболитов микрофлоры.
Целостность гематоэнцефалического барьера регулируется также метаболитами микробиоты, которые опосредуют передачу большего количества микробных сигналов между осью кишечник-мозг.
Дисбиоз микробных видов в кишечнике может вызывать атипичные иммунные сигналы, дисбаланс в гомеостазе организме-хозяина и привести к прогрессированию заболеваний ЦНС. Например, рассматривается роль микробиоты в патогенезе рассеянного склероза-заболевания, характеризующимся демиелинизацией аксонов нервных клеток. При болезни Паркинсона, которая проявляется моторными симптомами, включая тремор, мышечную ригидность, медлительность движений и аномалию походки наблюдается накопление α-синуклеина в нейронах. Избыточное отложение α-синуклеина в нервной системе инициируется кишечной микрофлорой до того, как возникают симптомы поражения ЦНС, что связано с некоторыми специфическими пищеварительными симптомами (запоры и нарушение двигательной функции толстой кишки). Бактериальный состав кишечника влияет на болезнь Паркинсона: тяжесть симптомов, в том числе постуральная нестабильность и нарушение походки, связана с изменениями численности некоторых видов Enterobacteriaceae, уменьшение количества Lachnospiraceae приводит к более серьёзному ухудшению моторных и немоторных симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона. Болезнь Альцгеймера — ещё одно нейродегенеративное заболевание, которое приводит к серьёзным нарушениям функции ЦНС — обучению, памяти и поведенческим реакциям. Болезнь Альцгеймера характеризуется отложением пептида амилоид-β (Aβ) снаружи и вокруг нейронов, вместе с накоплением белка тау внутри корковых нейронов. Перегрузка амилоидом и агрегация тау нарушают синаптическую передачу. Изменение состава и разнообразия микробиоты вносит определённый вклад в патогенез болезни Альцгеймера. Активированная микроглия способствует развитию заболевания, увеличивая отложение амилоида.
Ожирение и состав микробиоты
При ожирении и сахарном диабете наблюдаются изменения в составе микробиоты кишечника, в частности, снижение популяционного уровня сахаролитических бактероидов, влияющих на интенсивность метаболических процессов, а также увеличение доли бактерий класса Firmicutes (Esherichia coli, Clostridium coccoides, Clostridium leptum). Снижение содержания сахаролитических бактерий уменьшает выработку коротко-цепочных жирных кислот, обеспечивающих трофику и деление эпителия кишечника, его созревание, оказывающих антимикробное действие и регуляторное действие в отношении ионов и липидов.
Дополнительно при ожирении отмечается хроническое системное воспаление, сопровождающееся секрецией провоспалительных цитокинов (интерлейкины — ИЛ, С-реактивный белок, α-фактор некроза опухоли — α-ФНО и др.) в висцеральной жировой ткани. Нарушения в составе кишечной микрофлоры приводят к усилению эффекта системного воспаления за счёт увеличения концентрации бактериальных липополисахаридов, стимулирующих выработку провоспалительных компонентов.
Диагностика состояния кишечной микробиоты
Существует два метода определения микробиоты — стандартный анализ на дисбактериоз и оценка состава микробиоты методом масс-спектрометрии по крови (ГХ-МС). В основе методики масс-спектрометрии лежит определение присутствия микроорганизмов по их клеточным компонентам (высшие жирные кислоты, альдегиды, спирты и стерины). Методика разработана профессором Осиповым Г.А. Метод ГХ-МС позволяет одновременно измерять более сотни микробных маркёров непосредственно в образце, позволяющих сделать заключение о некультивируемых и труднокультивируемых патологических возбудителях. Метод универсален также в отношении грибов и вирусов.
Микробиота человека: как бактерии влияют на вес тела
Все населяющие организм человека бактерии — хорошие и плохие — называются микробиотой. В одном только кишечнике живет до 100 триллионов микробов, которые находятся в симбиотических, то есть, взаимовыгодных, отношениях со своим хозяином. Благодаря исследованиям, проводимым по всему миру (и проекту Human Microbiome Project), теперь мы знаем, что их коллективный геном, по крайней мере, в 100-150 раз больше нашего (1, 2, 8).
Связь между кишечной микрофлорой и здоровьем известна уже более века (3), но ученые долгое время не имели возможности выделить и описать всю популяцию кишечных бактерий. Только недавно были разработаны методы прямого секвенирования микробиома, благодаря чему мы узнали, что бактерии могут влиять на разные процессы в организме, в том числе — на потребление энергии и ее траты (4).
Микрофлора кишечника может сильно отличаться по размеру и составу как между разными людьми, так и у одного человека в течение жизни: на это может влиять возраст, питание, лекарства, изменения веса и общее метаболическое здоровье. В свою очередь, разные субпопуляции кишечной микрофлоры вырабатывают сигнальные молекулы, которые могут влиять на энергетический баланс, метаболизм и вес тела (5, 6). Уже накопилось много исследований на грызунах, которые показывают: микробиота кишечника — чувствительный энтероэндокринный «орган», который может участвовать в развитии ожирения и сопутствующих заболеваний вроде диабета, и когда-нибудь сможет использоваться в терапевтических целях.
Микрофлора кишечника очень разнообразна, не все еще изучено, но основными бактериями, выраженными в процентном отношении к общей популяции, являются:
Все вместе, эти типы составляют более 97% популяции кишечных микробов.
Раньше считалось, что внутриутробная среда стерильна, и колонизация новорожденного бактериями начинается только в момент его рождения. Но сегодня известно, что создание микробной популяции кишечника у новорожденного — сложный процесс взаимодействия между генотипами матери и плода, его внутриутробной жизнью, питанием матери, наличием у нее аллергии, приемом антибиотиков, типом родов (естественными или через кесарево сечение), питанием матери и ребенка после родов (12).
Например, прием антибиотиков женщиной во втором и третьем триместрах беременности связан со снижением бактериального разнообразия стула новорожденного, уменьшением количества лактобацилл и бифидобактерий в кишечнике и, согласно наблюдательным исследованиям, даже повышенным риском ожирения в будущем (13, 14, 15).
Дети, рожденные естественным образом, колонизируются вагинальными и кишечными бактериями матери, а дети, родившиеся с помощью кесарева сечения, первоначально колонизируются бактериями с кожи матери (16, 14).
У недоношенных детей первоначально развивается менее разнообразная микробиота, с преобладанием Proteobacteria и Firmicutes по сравнению с Bacteroidetes (17, 18). И независимо от срока родов, рожденные через кесарево сечение дети имеют менее разнообразную микрофлору, которая содержит абсолютно и относительно меньшие популяции Bacteroides и Bifidobacteria (19), что сохраняются от нескольких месяцев до нескольких лет (20). Схожую микробную картину имеют взрослые люди с ожирением (21), поэтому ученые предполагают, что микрофлора рожденных через кесарево детей может быть причиной увеличения рисков ожирения в будущем на ±40% (14, 22, 23). Но нужно помнить, что это результат наблюдательных исследований, которые показывают связь двух переменных, без причин и следствий.
Хотя генетика и может влиять на микробиоту человека, особенно первые годы жизни (это показывают исследования на близнецах), дальше это играет совсем небольшую роль, по сравнению с тем, как на микрофлору влияет окружающая среда — питание, климат, география и другие факторы (22, 23, 24). Например, есть исследования, которые используют многомерный анализ для сравнения индустриальных обществ, таких как США или Европа, с традиционными обществами, такими как охотники-собиратели хадза из Танзании (25) или аборигены Папуа-Новой Гвинеи (26). Они показывают, что индустриализация связана с меньшим разнообразием фекальных бактерий внутри отдельных индивидуумов и бОльшим разнообразием между людьми.
Энергетический гомеостаз
В нормальных условиях поступление энергии с едой и ее траты в течение дня подстраиваются друг под друга — это позволяет сохранять относительно постоянный уровень запасенной в жире энергии (27, 28). Недоедание/голодание и поддержание сниженной массы тела заставляют организм включать механизмы адаптации и экономии. Во-первых, снижаются траты энергии в течение дня: становится более активной парасимпатическая нервная система, что проявляется замедлением сердечного ритма, снижением артериального давления и расхода энергии в покое за счет снижения выработки гормонов щитовидной железы (29, 30).
Во-вторых, человек чувствует голод острее, получает больше удовольствия от еды, дольше не чувствует насыщения и хуже оценивает количество съеденного. Все это толкает есть больше, чтобы восстановить запасы энергии — и краткосрочные, и долгосрочные в виде жира. Исследования показывают, что эти сигналы не снижаются со временем даже у однажды похудевших людей, которые стараются поддерживать новый вес. Как результат, многие набирают его обратно (31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40).
Все эти адаптации находятся под управлением гормона лептин, который вырабатывается жировыми клетками и действует непосредственно на рецепторы в головном мозге через вегетативную нервную и нейроэндокринную системы.
sciencemag.org
Исследования на грызунах
У нас есть много исследований влияния микрофлоры кишечника на энергетический баланс, но практически все контролируемые исследования проведены на грызунах.
Два наиболее распространенных типа бактерий в кишечнике — Bacteroidetes и Firmicutes. У генетически страдающих ожирением мышей относительная доля Bacteroidetes снижена, а Firmicutes — увеличена (7), в отличие от стройных мышей. Это показывает, что ожирение само по себе изменяет состав бактерий. Потеря веса так же влияет на разнообразие и соотношение бактерий в кишечнике.
Питание влияет и на состав, и на разнообразие бактерий в кишечнике. Так, диета с высоким содержанием полисахаридов приводит к большему разнообразию бактерий (8). А диета с большим количеством жиров у обычных мышей, а так же устойчивых к ожирению при помощи генной инженерии, приводит к значительному снижению Bacteroidetes, независимо от скорости набора веса (9).
Изменения микрофлоры влияют и на энергетический гомеостаз у грызунов. Например, лабораторные мыши, лишенные с самого рождения бактерий в кишечнике, хуже усваивают еду и хуже получают из нее энергию. Заселение их кишечника бактериями от «обычных» мышей (в сочетании с обычной мышиной диетой без перекармливания или недокармливания) приводит к набору веса тела до того же уровня, что имеют мыши-доноры (10).
А мыши, получившие микрофлору от доноров с ожирением, содержащую более высокие абсолютные и относительные количества Firmicutes, набрали в два раза больше жира, чем мыши, получившие бактерии от «нормальных» доноров. Интересно, что в обоих вариантах мыши ели примерно одинаково, и никакой значительной разницы в потреблении энергии между ними не было, поэтому ученые предполагают, что причина — в повышении эффективности извлечения энергии из еды (11).
Другие исследования показывают, что роль играет и состав диеты. Стерильные мыши, получившие бактерии от мышей с ожирением, набирали больше веса, чем те, кто получил бактерии от устойчивых к ожирению доноров, но эффект этот был только при питании с высоким содержанием жиров.
Прежде чем переносить результаты исследований на людей, важно понимать, что системы энергетического гомеостаза у людей и мышей в некоторых моментах принципиально разные.
Во-первых, отличается типичная диета: в мышиной больше углеводов и меньше жира. Во-вторых, отличаются ночные и суточные биоритмы, связанные с потреблением энергии и ее расходом. В-третьих, самые серьезные различия — в количестве бурого и белого (обычного) жира в теле: у мышей намного больше бурого, и на него приходится >50% их метаболизма, а у людей — менее 5% (41, 42). У мышей на количество бурого жира и его метаболизм влияет как состав рациона, так и бактерии кишечника (43, 44), вот почему на мышиный энергетический гомеостаз микрофлора влияет намного больше. Об этом нужно помнить, прежде чем переносить результаты исследований по бактериям напрямую на человека.
А что у людей?
Сегодня мы знаем, что состав микрофлоры кишечника и ее разнообразие реагируют на:
Но пока неясно, что влияет больше всего (50). В будущем исследования изменений в микрофлоре кишечника после липосакции ответят на вопрос более точно, ведь при этой операции человек худеет без диеты и без отрицательного энергетического баланса.
Как микрофлора кишечника влияет на вес
Ученые предлагают несколько механизмов, с помощью которых бактерии потенциально могут влиять на вес тела.
1. Усвоение энергии из еды (energy harvest)
Заселение кишечника стерильных мышей обычными мышиными бактериями приводит к увеличению веса, несмотря на то, что эти мыши начинают меньше есть и больше двигаться (51, 52, 53). Предполагается, что дело — в повышении эффективности усвоения энергии из еды.
Пока точно не ясно, что именно позволяет стерильным мышам поддерживать более низкий вес (и более низкий уровень запасов энергии), чем тот, который организм будет «защищать» после заселения кишечника бактериями и набора веса. Интересно, что заселение толстых мышей бактериями худых доноров не только приводит к потере веса, но еще и, по-видимому, не включает адаптацию организма на потерю запасов энергии. При обычном похудении, как было написано выше, именно это и происходит, а при заселении толстых мышей бактериями от худых и похудении в результате этого — нет. Когда мы точно поймем механизмы, это можно будет использовать для разных манипуляций с питанием, лекарствами и другими вмешательствами, которые повлияют на микробиом и снизят усвоение энергии из еды у людей (54, 55).
Пока известно, что более эффективное извлечение энергии из еды связано с увеличением Firmicutes и уменьшением Bacteroidetes (53). В одном исследовании изучали влияние диеты с дефицитом калорий (2400 ккал/день) и переедания (3400 ккал/день) на микрофлору 12 стройных людей и 9 человек с ожирением. И при переедании, и при ожирении в кишечнике было больше Firmicutes и меньше Bacteroidetes. При недоедании, а так же у стройных людей — наоборот (50). То же исследование показало, что увеличение количества Firmicutes на 20% и соответствующее уменьшение Bacteroidetes связано с увеличением усвоения энергии из еды на
5% от потребляемых калорий.
Механизмы, с помощью которых микрофлора может влиять на усвоение энергии из еды, остаются пока гипотетическими. Из исследований на грызунах известно, что на это влияет длительность воздействия еды на слизистую оболочку кишечника: сокращение или увеличение времени прохождения еды по кишечнику приводило, соответственно, к увеличению численности Bacteroidaceae и Porphyromonadaceae (56).
imperial.ac.uk
Про пересадку бактерий
Учитывая, что толстых мышей можно сделать худыми, а худых — толстыми, изменив их микробиоту, появилась гипотеза, что пересадка бактерий стройного человека людям с ожирением может помочь в снижении веса, как это происходит у мышей. Предыдущие исследования таких пересадок людям показали улучшение инсулинорезистентности в печени у пациентов с метаболическим синдромом (это заболевание — частый спутник ожирения). Но недавно появилось первое контролируемое исследование людей с ожирением, не имеющих параллельно сопутствующих ожирению болезней. Оно было представлено на Digestive Disease Week в 2019 году.
«В нашей клинике мы видим пациентов, которые не имеют никаких других медицинских проблем и просто не могут похудеть. Это очень важная популяция, которой мы хотели уделить внимание и попытаться помочь понять причины», — сказала Джессика Аллегретти, доктор медицинских наук, ведущий автор исследования и директор программы трансплантации фекальной микробиоты.
В этом исследовании приняли участие 22 пациента с ожирением, но без диабета, проблем с печенью и других сопутствующих ожирению заболеваний. Во время 12-недельного исследования половина принимала капсулы, содержащие фекалии стройного донора, а другая половина — плацебо (пустышку) в виде идентичных по виду капсул. Кроме потери веса, ученые искали изменения в глюкагоноподобном пептиде 1 (GLP1) — гормоне, который вырабатывается в кишечнике и связан с ощущением сытости, а через это — с увеличением или потерей веса.
По окончании исследования разницы в гормоне GLP1 и потере веса в обеих группах не было. Но ученые обнаружили другие изменения в микробиоте участников, получивших фекалии в капсулах. Среди них — снижение специфической желчной кислоты и бактериальные изменения в образцах стула, которые стали более схожи со стройными донорами.
И хотя формально исследование по пересадке микрофлоры стройных людей не показало никаких значимых результатов, ученые не унывают. «Наше исследование делает обнадеживающий первый шаг в попытке понять роль микрофлоры кишечника в ожирении метаболически здоровых людей. Мы надеемся, что в будущем это поможет более целенаправленной терапии». Дальше ученые планируют делать более чувствительные измерения GLP1, проводить дополнительные исследования с разными дозами фекального материала и искать другие механизмы, чтобы лучше понять роль микробиоты в ожирении. «Данные о желчной кислоте, безусловно, интригуют и показывают, что, возможно, есть несколько разных путей, ведь ожирение — сложное, многофакторное заболевание», — говорит доктор Аллегретти.
2. Улучшение чувствительности к лептину
Грызунам с дефицитом лептина давали пробиотики для снижения количества Firmicutes и увеличения Bacteroidetes, что привело к повышению чувствительности мозга к лептину (57). Это позволяет предположить, что кишечная микрофлора может влиять на передачу сигналов лептина в гипоталамус. При этом, ситуация может быть и обратная: вырабатываемые бактериями сигнальные молекулы могут подавлять пути, с помощью которых мозг реагирует на лептин. Дефицит лептина или плохая чувствительность рецепторов головного мозга к нему приводит к набору веса, потому что человек начинает чувствовать постоянный голод, плохо насыщается и становится менее активным физически.
3. Уменьшение системного воспаления
Повышение циркулирующих в крови воспалительных цитокинов было предложено в качестве механизма, с помощью которого высокожировая диета приводит к ожирению (58, 59). Это может быть связано с повышенной экспрессией в толстой и подвздошной кишке липополисахаридов, которые также могут выделяться и кишечными бактериями (NF-kB и TNFa) (60, 61).
Еще ученые предпологают, что выработка бактериями кишечника, а также клетками подвздошной и толстой кишки эндотоксинов приводит к метаболической эндотоксемии, которая действует на гипоталамус и вызывает переедание, а также увеличивает проницаемость кишечника для питательных веществ (62, 63). Было обнаружено, что ситуация улучшается при лечении антибиотиками.
4. Выработка жирных кислот с короткой цепью
Пищевые волокна овощей, фруктов, круп и бобовых являются пребиотиками — питанием для полезных бактерий, поддерживающим их рост и активность (64). Например, небольшие количества фруктоолигосахаридов инулинового типа, вводимых человеку, стимулируют рост Bifidobacterium, Lactobacillus, Roseburia и Faecalibacterium, особенно полезных для здоровья (65).
Бактерии метаболизируют (ферментируют) волокна, поступающие с углеводами, в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA, short chain fatty acids) — ацетат, бутират и пропионат. Они служат источником энергии для эпителия толстой кишки (бутират), гепатоцитов (пропионат) и других периферических тканей (67), и могут влиять на энергетический баланс. Например, при участии SCFA уменьшается высвобождение воспалительных цитокинов (68), что может косвенно повышать чувствительность гипоталамуса к лептину (69, 70).
Разные SFCA влияют на вес по-разному. Например, бутират улучшает насыщение, что связывают с повышением уровня «гормонов сытости» — глюкагоноподобного пептида 1 и пептида YY, которые вырабатываются в кишечнике и действуют на центр насыщения в гипоталамусе, а еще принимают участие в гомеостазе глюкозы (66). Пропионат так же влияет на метаболизм глюкозы, а у мышей он снижает потребление пищи и повышает двигательную активность (72). Введение ацетата увеличивает высвобождение лептина жировыми клетками, а так же имеет анорексигенный (снижающий аппетит) эффект, что может быть заметно на высокоуглеводной диете.
Кроме того, SCFA способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в головной мозг, взаимодействуя напрямую с центром насыщения в гипоталамусе. Ученые обнаружили, что они увеличивают синтез и высвобождение глутамата, гамма-аминомасляной кислоты и проопиомеланокортина и снижают выработку повышающих аппетит пептидов в гипоталамусе (71).
nature.com
Выводы
Исследования на грызунах показывают, что бактерии кишечника влияют на потребление энергии, ее усвоение из еды и ее расход. Предполагается, что-то похожее может быть и у человека, и что манипуляции микрофлорой могут стать потенциальным терапевтическим вмешательством для лечения ожирения. Но пока данных мало, и нужны дальнейшие исследования на людях с манипуляциями пребиотиками (волокнами), пробиотиками (самими бактериями) и составом диеты. А пока еще рано давать какие-либо рекомендации по «микробной терапии» при ожирении.
Так же нужны исследования изменений микрофлоры с помощью прямой пересадки, питания, приема про- или пребиотиков у людей с разными соматотипами (с ожирением, похудевшими или никогда не имевшими лишнего веса). Это поможет найти специфические поведенческие, микробные и метаболические фенотипы, которые смогут предсказывать реакцию людей на разные подходы к похудению — поведенческие, лекарственные, про- и пребиотические или хирургические.
Все усложняет еще и то, что микрофлора кишечника влияет на другие системы, вовлеченные в ожирение, включая гомеостаз глюкозы и липидов, системное воспаление и прочее (74), поэтому, опять же, нужно больше исследований на людях.
Пока все гипотезы о влиянии бактерий на вес человека основаны на:
Источник: Handbook of Obesity Treatment, Second Edition, by Thomas A. Wadden, George A. Bray (2018).
Перевод: fitlabs.ru
Так что никаких конкретных рекомендаций по лечению ожирения с помощью микрофлоры ученые не дают, хотя и признают, что область очень перспективная, а мы пока просто мало знаем. Из тех советов, что они могут дать сейчас: следите за весом и ешьте больше овощей, что вроде бы и не новость.