Для чего нужен бета аланин спортсменам
Аланин: показания и побочные реакции
Что такое аланин
В природе встретить бета-аланин можно в составе витамина B5, кофермента A, а также в некоторых белках. Это аминокислота, которая необходима в повседневной жизни для обеспечения энергией мозга, клеток мышц и тканей. Кроме того, она участвует в формировании белков, которые являются строительным материалом для мышечного скелета. За это ее любят спортсмены. А для женщин бета-аланин становится спасением при начинающемся климаксе.
Находясь в достаточном количестве в организме, аланин борется с приступами приливов, блокируя их. Это позволяет повысить качество жизни женщин после 55 лет.
Состав бета-аланина
Препарат на основе бета-аланина можно купить в форме таблеток, каждая из которых содержит:
Некоторые фармакологические компании выпускают бета-аланин, усиленный витаминами. В таких таблетках содержится:
Оба состава являются биологически активными добавками к пище и не являются лекарственными средствами. В случае с простым составом, не обогащенным витаминами, бета-аланин выпускается в форме таблеток. Другой тип добавок продают в капсулах с желатиновой оболочкой.
Показания к применению
Нервная система работает активнее, из-за чего наблюдается частая плаксивость и раздражительность. Повышается склонность к депрессивным состояниям и непрекращающейся тревожности. Кроме того, может резко меняться артериальное давление, появляться ощущение озноба, которое может внезапно смениться приливами. Именно приливы часто указывают на начало климакса и на ранних его стадиях доставляют наибольший дискомфорт женщине.
Если приливы приходятся на ночные часы, это мешает нормальному сну, женщина встает утром в разбитом состоянии, что усугубляет ее раздражительность и снижает работоспособность.
Поскольку приливы прямым образом действуют на мелкие капилляры и сосуды, которыми наполнены ткани лица, головы и тела, каждый приступ сопровождается их резким расширением, которое вызывает и головную боль. Сами приливы возникают вследствие того, что в центре терморегуляции мозга нарушается выработка церебральных нейротрансмиттеров. Случается это из-за нехватки гормонов, выделяемых ранее яичниками. Бета-аланин насыщает периферические рецепторы необходимым количеством нейротрансмиттеров, благодаря чему приливы прекращаются и женщина даже в возрасте менопаузы может чувствовать себя уверенно.
Инструкция
Прием бета-аланина направлен на накопление в организме нейротрансмиттеров. После достижения требуемого уровня прием биологически активной добавки можно прекратить. А возобновить курс разрешается сразу после возвращения неприятных симптомов климакса.
Принимают по 1 таблетке от одного до трех раз в день, в зависимости от выраженности климактерического синдрома. Если приливы возникают 1-2 раза в день, достаточно одной таблетки. При 10 и более приливах в течение суток выпивают 3 таблетки с равными временными интервалами между приемами.
Продолжительность курса может составлять от 5 до 10 дней, в зависимости от выраженности приливов. Исчезновение климактерической симптоматики является поводом для прекращения приема препарата.
Добавка к пище не вызывает привыкания и не формирует зависимость. Бета-аланин можно принимать на протяжении всего периода постменопаузы с перерывами на то время, когда симптоматика отсутствует.
Побочные реакции от приема бета-аланина
Как правило, препарат переносится хорошо и не вызывает никаких негативных реакций. Однако в редких случаях может наблюдаться онемение в разных частях конечностей, особенно в пальцах ног.
Со стороны кожных покровов может возникать зуд или появляться сыпь, которая не требует специфического лечения. Прекращение приема препарата позволит избавиться от аллергии.
Какой врач может прописать бета-аланин
Чтобы не подвергаться сомнению в отношении приема препарата, необходимо посоветоваться со специалистом. Врачами, которые могут назначить прием бета-аланина, являются гинеколог и эндокринолог. Первый способен оценить состояние матки и подтвердить или опровергнуть остановку цикла и начало периода менопаузы. А второй по уровню гормонов поймет причину изменения физиологического состояния женщины. Комплекс обследований даст свое заключение, в результате которого может быть показан прием бета-аланина.
Совместно с врачами легче рассчитать разовую и суточную дозы, чтобы избежать избыточного употребления биологически активной добавки. Длительность курса также сможет определить врач, если будет проведена дифференциальная диагностика состояния женского организма.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Действие бета-аланина на организм: правда ли, что добавка творит чудеса
Бета-аланин (β-Alanine или beta-alanine) представляет собой аминокислоту с аминогруппой в бета-положении. Она входит в состав витамина B5 и кофермента A, а еще содержится в белках ансерине и карнозине. Аминокислота бета-аланин очень полезна спортсменам, желающим повысить свои спортивные показатели. В спортпитании она представлена в виде порошков, а еще по определенным причинам часто принимается вместе с креатином. Далее подробно про бета-аланин и для чего он нужен в спорте.
Основное действие бета-аланина на организм
Бета-аланин не участвует в производстве белков, но он выступает составной частью биоактивных веществ. Основное из них – пептид карнозин. Он представляет собой молекулу дипептида – двух связанных между собой аминокислотных остатка. Это гистидин и тот самый бета-аланин. В разной концентрации карнозин содержат все клетки организма, а в наибольшей он присутствует в кожных покровах, мышцах и нервной ткани.
Действие бета-аланина на организм обусловлено именно карнозином, поскольку прием добавки увеличивает концентрацию пептида. Карнозин – это своеобразный буфер в мышечной ткани, который не дает снижаться уровню pH, т. е. предотвращает закисление во время анаэробных упражнений, а поддержание pH на высоком уровне помогает избежать усталости.
При повышении уровня карнозина спортсмена увеличивается порог утомляемости мышц и повышается выносливость. Причина проста – понижение кислотности выступает главным фактором мышечного истощения. Карнозин препятствует этому, из-за чего усталость наступает намного позже.
Основные эффекты от приема бета-аланина
При непосредственном изучении эффекта бета-аланина были обнаружено, что аминокислота выполняет следующие функции:
Бета-аланин необходим спортсменам, которые связаны с анаэробными нагрузками, в том числе бодибилдерам, поскольку добавка стимулирует увеличение выносливости и помогает в росте мускулатуры.
Действие бета-аланина на организм женщины особенно ценно в период климакса, когда для поддержания нормального гормонального фона врачи назначают препараты с гормонами. Но они разрешены не всем женщинам. В таких случаях очень велика польза бета-аланина. Он помогает справляться с неправильной терморегуляцией (так называемыми приливами жара во время климакса), а еще:
В каких продуктах содержится бета-аланин:
Вред бета-аланина наблюдается при несоблюдении дозировки – употреблении более 20 мг/кг веса. Может появляться парестезия – ощущение, будто кожу немного покалывает. Подобный побочный эффект бета-аланина можно заметить через 15-20 мин. после употребления добавки. Он продолжается 1-1,5 часа. При сильном дискомфорте рекомендуется просто уменьшить принимаемую дозировку.
Правильное применение бета-аланина
Прием бета-аланина на протяжении 2 недель в дозе 4-6 г в сутки повышает порог утомляемости мышц и позволяет увеличить объем тренировок.
Как пить бета-аланин: средняя дозировка вещества не должна превышать 20 мг/кг массы тела, но не более 6 г в сутки.
Сколько принимать бета-аланин: врачи рекомендуют принимать добавку не дольше 12 недель. Ее накопление в избыточном количестве может негативно влиять на печень и почки, что напрямую связано с белковым отравлением организма.
Как правильно принимать бета-аланин: допускается комбинировать с креатином, донаторами азота, сывороточным протеином, BCAA и кофеином.
Особенно часто используют вместе бета-аланин и креатин, поскольку они усиливают действия друг друга. Популярность связки обусловлена тем, что бета-аланин способствует приросту и увеличению силы мышц, а креатин – повышению их выносливости и функциональности. Совместный прием обоих добавок дает мощный синергетический эффект, т. е. увеличивает эффективность. В результате спортсмен может:
Большинство добавок с бета-аланином выпускаются в порошковой форме, удобной для приема. К примеру, SAN BCAA PRO 5000 достаточно принимать по 1 мерной ложке за полчаса до и после тренировки. Порошок можно разбавить водой или другим напитком. Бета-аланин можно принимать и в нетренировочные дни. Например, добавка BE FIRST BETA ALANINE POWDER подходит для приема в дни без физических нагрузок – достаточно между приемами пищи употреблять 1 порцию 1-2 раза в день.
Не пропусти интересные новости и события в телеграм-канале: https://tlgg.ru/fitbarnews
Все о бета-аланине: что это такое, для чего нужен и как правильно принимать
Бета-аланин: что это?
β-аланин – это алифатическая аминокислота, входящая в состав многих других биологически активных соединений. Преобразование аланина в печени – один из основных способов синтеза глюкозы (мощного источника энергии для жизнедеятельности всего организма). Еще одно важное свойство бета-аланина – значительное повышение уровня карнозина, который защищает мышцы от окисления даже при интенсивных физических нагрузках.
Бета-аланин синтезируется в нашей печени, но спортсменам этого количества зачастую не хватает. Далее возникает вопрос: в каких продуктах содержится бета-аланин? В основном продукты с бета-аланином имеют животное происхождение: говядина, свинина, куриное мясо, рыба. Это означает, что недостаток β-аланина наблюдается также у вегетарианцев. Но и люди, употребляющие мясо, могут испытывать его недостаток, количество аланина, поступающего с пищей очень мало.
Как именно повышается выносливость мышц?
Попадая в организм человека, часть β-аланина соединяется с гистидином, образуя карнозин. Карнозин, в свою очередь, накапливается в мышцах и при физических нагрузках стабилизирует водородный показатель рН, нейтрализуя ионы водорода внутри клеток мышечной ткани. Процесс окисления мышц значительно замедляется, что снижает утомляемость и боли в мышцах, а также позволяет продолжать тренировку дольше.
Употребление β-аланина в течение 4 недель увеличивает уровень карнозина на 60%, а в течение 12 недель – на 80%. При этом гистидин отдельно употреблять не требуется: при приеме бета-аланина в пределах установленных дозировок гистидина в организме будет достаточно. Но и при превышении дозировок аланина употребление гистидина не требуется, так как потенциальные запасы карнозина в клетках ограничены.
Бета-аланин: что это такое простыми словами?
С научной частью статьи закончено, теперь разберемся, что дает бета-аланин на практике:
повышение энергетических запасов, позволяющих увеличить длительность тренировки;
увеличение продолжительности, интенсивности тренировок и выносливости мышц, благодаря замедлению их закисления;
содействие похудению или набору мышечной массы в зависимости от диеты спортсмена (как следствие улучшения качества тренировочного процесса).
Подходит бета-аланин для бега, фитнеса, бодибилдинга, пауэрлифтинга, единоборств и других видов спорта, так как оказывает положительное воздействие на работоспособность всех мышц. Польза бета-аланина признана и в медицине: препараты на его основе снижают утомляемость и улучшают самочувствие женщин во время менопаузы. Аланин в качестве биологически активной добавки можно начинать принимать в профилактических целях заранее, до проявления первых симптомов.
Принимается бета-аланин и для похудения, и для набора мышечной массы. С первого взгляда этот факт может показаться противоречивым, но если снова взглянуть на способ действия этой биодобавки, то все становится на свои места. Напрямую, биологически β-аланин не влияет ни на набор, ни на снижение массы. Однако он позволяет тренироваться дольше и интенсивнее:
если спортсмен хорошо не только тренируется, но и питается, то его ждет рост мышечной массы;
если же спортсмен тренируется и соблюдает правило дефицита калорий, то набор мышечной массы будет происходить медленнее сжигания подкожного жира, а человек будет худеть.
Как принимать бета-аланин в бодибилдинге?
Бодибилдеры и другие спортсмены принимают бета-аланин в виде биологически активных добавок, которые выпускаются в 3 формах:
Эффект на организм у каждой из форм одинаковый, но добавки в виде порошка усваиваются немного быстрее. Остальные отличия заключаются лишь в способе приема:
Как принимать бета-аланин в порошке: порошок необходимо растворить в жидкости (для этого может понадобиться шейкер). На 1 грамм вещества требуется около 100 миллилитров жидкости.
Как принимать бета-аланин в капсулах: капсулы и таблетки запиваются жидкостью. Соотношение биодобавки и жидкости сохраняется примерно на том же уровне, но жидкости должно быть достаточно, чтобы беспроблемно принять цельную капсулу без разжевывания.
Важно! Названия большинства биодобавок пишется на английском языке, поэтому при покупке бета-аланина в интернете нужно быть внимательным. Если в названии присутствует слово Powder, значит добавка продается в порошковой форме. Если же название содержит слово Caps или в нем нет ничего дополнительно, кроме названия бренда и самой добавки, то она выпускается в форме капсул.
В качестве жидкости можно использовать не только воду: зачастую β-аланин растворяют в соке или запивают им. Наилучшего эффекта можно достичь, если употреблять добавку во время приема пищи. Суточная доза аланина разделяется на 2–3 приема, оптимальным решением будет принимать добавку каждые 8 часов. Спустя несколько недель можно перейти на единоразовый прием аланина: за 1 прием употребляется вся суточная доза.
БЕТА-АЛАНИН: Инструкция по применению
Перед тем как употреблять бета-аланин, важно также узнать его суточные дозировки. Спортсмены принимают по 2–4 грамма аланина в день, если его нет в составе предтренировочных комплексов и других биодобавок. Максимальная суточная дозировка бета-аланина – 6 грамм, ее превышение либо не принесет никакой пользы, либо вовсе увеличит вероятность побочных эффектов. Курс приема составляет от 4 до 12 недель, но инструкция бета-аланина не устанавливает ограничений, как долго можно принимать бета-аланин.
Как выбрать лучшую биодобавку?
Качество биодобавки в первую очередь зависит от бренда, поэтому к выбору нужно подходить ответственно. Вот несколько примеров хороших биологически активных добавок с β-аланином:
Optimum Nutrition
Наиболее распространенные упаковки – порошок по 203 и 263 грамм. Optimum Nutrition – это один из самых известных брендов спортивного питания, но и цена у него соответствующая.
Be first
В продаже чаще всего встречается упаковка с 200 граммами порошка. Стоит она около 600 рублей, что значительно дешевле добавок от Optimum Nutrition. Однако Be First также известная компания, зарекомендовавшая себя как надежный и качественный бренд спортивного питания.
Now Foods ориентируется не на спортивное питание, а на весь рынок биологически активных добавок для разных категорий людей. Они предоставляют качественный продукт за довольно низкую цену. Бета-аланин от Now чаще всего встречается в упаковках из 120 капсул по 750 миллиграмм.
Как принимать бета-аланин с другими биодобавками?
Лучше всего бета-аланин взаимодействует с креатином. Профессиональные спортсмены разрабатывают различные схемы, как принимать бета-аланин с креатином, чтобы добиться максимального эффекта:
Одновременное начало приема обеих добавок и полностью совместное употребление.
Начало употребления бета-аланина за 3 недели до начала курса креатина (чтобы в момент начала совместного использования бета-аланин уже начал приносить результаты). Одновременное завершение курсов.
Начало употребления бета-аланина за 3 недели до начала приема креатина, при равной длительности курсов. Креатин принимают еще 3 недели после завершения курса бета-аланина, так как на протяжении этого срока будет сохраняться повышенный уровень карнозина.
Разница в эффективности того или иного метода не доказана, но если она и существует, то минимальная и, скорее всего, будет зависеть от индивидуальных особенностей организма.
Еще одна отличная связка – β-аланин и предтренировочные напитки. Однако в этом случае нужно быть внимательным, так как аланин довольно часто включается в состав предтренировочных добавок. При продолжительном приеме бета-аланина (более 4 недель) стоит также задуматься об употреблении биодобавок с таурином. Эта кислота также необходима для работы и развития наших мышц, но повышенный уровень бета-аланина приводит к снижению количества таурина, поступающего в мышечную ткань.
Побочные эффекты и противопоказания
Многочисленные исследования не было обнаружили вреда бета-аланина, однако все же следует принимать меры предосторожности. Прием биодобавки без консультации врача не рекомендован:
детям и подросткам до 18 лет;
матерям в периоды беременности и кормления грудью;
лицам, принимающим какие-либо лекарственные препараты, или имеющим серьезные заболевания органов пищеварения или печени.
Что касается побочных эффектов, то бета-аланин отличается от множества других биодобавок. У многих спортсменов, принимающих аланин, первые несколько недель может наблюдаться парестезия. Этот термин означает чувства покалывания под кожей. Начинается это ощущение спустя 20 минут после приема добавки и может продолжаться до полутора часов. Обусловлено оно тем, что аланин возбуждает нервные рецепторы кожи. Вреда парестезия не принесет, максимум – небольшой дискомфорт, но к ней нужно быть готовым.
Еще одним побочным эффектом можно назвать упомянутое выше снижение уровня таурина. Это изменение не будет столь существенным, что как-то повлияет на здоровье спортсмена, но выносливость мышц и скорость их роста может немного снизиться.
В индустрии спортивного питания сывороточные и казеиновые протеиновые смеси являются самыми популярными видами добавок. Они обеспечивают организм высококачественным белком, который очищен от жиров, углеводов, а также имеет минимальную калорийность. Эти виды протеина могут существенно ускорить восстановление тканей мускулатуры и прогрессирование в спорте, но только при правильном применении каждой добавки.
Протеин Whey Gold Standard – это добавка высшего качества и эталонный протеин в индустрии на протяжении более, чем 10 лет. Добавка отличается стабильным качеством и составом, который полностью соответствует указанной на упаковке информации. Протеин от ON широко применяется в спорте для получения белка с быстрой скоростью усвоения. Он почти полностью очищен от углеводов и жиров, имеет минимальную калорийность и отличается качественными вкусовыми ароматизаторами. Также 100% Whey Gold Standard часто применяется для создания вкусных диетических блюд и десертов.
Сывороточный протеин считается лучшим видом белка и относится к наиболее востребованной категории добавок. Он имеет наиболее богатый аминокислотный профиль и лучшее соотношение эффективности и цены. Подходит не только для обеспечения мышц необходимыми аминокислотами, но и восполнением суточной нормы белка без лишних калорий, углеводов и жиров. Рейтинг 2022 года включает лучшие добавки от лидирующих торговых марок в индустрии.
«Быстрый эффект» клималанина (бета-аланина) при приливах: сравнительное исследование взаимодействий бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами
Опубликовано:
Гинекология, том 14, №2
Rapid effect of beta-alanine in the therapy of hot flashes: a comparative biophysical modeling of interactions beta-alanine, taurine and glycine with the glycine receptors
Введение
Cпецифические вегетативно-сосудистые пароксизмы – так называемые приливы – быстро развивающийся вазомоторный симптомокомплекс в перименопаузе. Субъективно «прилив» можно описать как внезапную волну интенсивного тепла и даже жара по телу, сопровождающуюся профузным потоотделением, тахикардией и у многих пациенток подъемом артериального давления.
Препараты для «быстрого» купирования возникающих пароксизом практически неизвестны. Наиболее часто в терапии приливов используется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами эстрогенов. Эффекты синтетических эстрогенов развиваются постепенно, в течение недель и месяцев [1, 2]. Кроме того, пероральная ЗГТ может приводить к головной боли и повышает риск рака молочной железы, яичников, матки, венозной тромбоэмболии [3–6], что простимулировало проведение многочисленных исследований альтернативных видов терапии приливов [7].
Накапливающиеся клинические данные позволяют утверждать, что бета-аланин может купировать приливы в течение нескольких минут. Молекулярно-физиологический механизм развития столь «быстрого» эффекта бетааланина не вполне ясен. Фармакологическое действие бета-аланина объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного подхода [8] через воздействие на терморегуляторное ядро в преоптической области гипоталамуса. В терморегуляторном ядре содержатся многочисленные типы рецепторов, которые могут влиять на терморегуляцию: рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [9], гистаминовые [10], альфа-адренергические [11], допаминовые [12], простагландиновые [13, 14], глутаматные, холинергические [15] и глициновые рецепторы [16].
В настоящей работе рассматриваются молекулярно-биофизические механизмы глициновых рецепторов. Интерес к глициновым рецепторам обусловлен тем, что среди вышеперечисленных рецепторов взаимодействие бета-аланина было достоверно доказано только для глициновых рецепторов [8]. Взаимодействуя с глициновыми рецепторами, бета-аланин может способствовать «быстрой» нормализации активности терморегуляторной зоны гипоталамуса, а через синтез пантотената (витамин В5) и накопление карнозина бета-аланин способствует стабилизации энергетического метаболизма, что также соответствует ослаблению симптоматики приливов (рис. 1).
Рис. 1. Механизмы терапевтического воздействия бетааланина при приливах.
Заметим, что «медленные» эффекты бета-аланина (днинедели), обусловленные воздействием на энергетический метаболизм (синтез карнозина и пантотената), не менее важны, чем «быстрые» эффекты бета-аланина (минуты), обусловленные взаимодействиями с глициновыми рецепторами (и, возможно, с рецепторами других типов). Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьшению симптоматики приливов [16–19].
Прием бета-аланина постепенно увеличивает уровни карнозина в мышцах, уменьшает утомляемость женщины во время приливов и увеличивает ресурс мышечной системы [20]. В конечном итоге долговременная обеспеченность карнозином нормализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма.
Взаимодействие бета-аланина с глициновыми рецепторами является одним из наиболее вероятных объяснений «быстрого» эффекта клималанина. Активированные глициновые рецепторы (глицинуправляемые хлоридные каналы) опосредуют процессы торможения в стволе головного мозга и в спинном мозге. Связываясь с рецептором, нейротрансмиттер глицин и бета-аланин открывают канал рецептора, который пропускает внутрь постсинаптических нейронов ионы хлора. Активация глициновых рецепторов оказывает нормализующее (в случае повышенного нервного возбуждения) действие[21]. В частности, глициновые рецепторы воздействуют на терморегуляторное ядро гипоталамуса [22], активирующее механизмы для поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной. Как известно, у женщин с приливами имеет место сужение границ терморегуляторной зоны [23, 24].
В настоящей работе было проведено сравнительное биофизическое моделирование взаимодействия бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами. На основе полученных моделей глициновых рецепторов оценивалось сродство (энергия связывания) глицина, бета-аланина и таурина с рецепторами.
Материалы и методы
Модели пространственной структуры глициновых рецепторов человека были приготовлены по методике, описанной в работе [25]. Затем были исследованы возможности размещения молекул лигандов в связывающих карманах рецепторов. Для этого проводилась минимизация энергии при различных начальных расположениях молекулы относительно кармана рецептора [26]; для анализа данных расчетов использовался метод молекулярных энергетических профилей [25], позволяющий анализировать энергетический вклад (dGост) каждого аминокислотного остатка белка.
Результаты и обсуждение
В ходе настоящего исследования были получены различные пространственные структуры глицинового рецептора и рассчитаны значения энергий связывания (отражающих степень сродства к рецептору) рецепторов с глицином, бета-аланином, таурином. Полученные данные были сравнены с имеющимися литературными данными по структурефункции глициновых рецепторов.
Модель пространственной структуры глицинового рецептора
Рецептор глицина является трансмембранным белком, состоящим из пяти белковых субъединиц (рис. 2), образующих центральный канал для селективного проведения ионов хлора [27, 28]. Каждая субъединица состоит из трансмембранного домена (который, собственно, и образует хлоридный канал) и лигандсвязывающего домена (опосредует взаимодействия рецептора с агонистами: глицином, бета-аланином, таурином). К настоящему времени известны 5 типов субъединиц глициновых рецепторов – 4 субъединицы типа альфа (α1, α2, α3, α4) и одна β-субъединица, так что молекула глицинового рецептора может быть образована различными комбинациями этих 5 типов субъединиц.
Рис. 2. Пространственная структура глициновых рецепторов.
Показан ион хлорида в центре канала (зеленая сфера) и участки (участки) связывания молекул глицина (сферические модели): а – Вид сбоку; б – Вид сверху (снаружи нейрона, т.е. со стороны синапса). Штрихпунктирными линиями показано расположение контактов между пятью субъединицами рецептора.
Расчет энергий связывания бета-аланина с глициновыми рецепторами
Отметим, что вследствие существования пяти взаимозаменяемых субъединиц (α1, α2, α3, α4 и β), может существовать множество (тысячи) разновидностей глициновых каналов, различающихся как по количественному набору субъединиц (например, 3α1 и 2β и т.д.), так и по порядку включения субъединиц в состав канала (например, α1α2α3α4β, α1α1α2α3β, α1α2α1ββ и десятки других) [28]. Состав субъединиц весьма важен, так как участки связывания глицина и других агонистов расположены в контактах между субъединицами [29], что делает необходимым оценку энергий связывания для разных сочетаний субъединиц (α1α1, α1α2, α2α2 и др.). Так как субъединицы α1 и α2 обнаруживаются наиболее часто [30], в настоящей работе расчет энергий связывания агонистов с глициновыми рецепторами проводился для трех сочетаний субъединиц – α1α1, α1α2 и α2α2 (рис. 3).
Рис. 3. Энергии связывания глицина, бета-аланина и таурина с различными типами контактов субъединиц рецепторов.
ΔΔG (ккал/моль), энергия связывания лиганда, отражающая сродство лиганда к рецептору: чем более отрицательно значение ΔΔG, тем выше сродство.
Молекулярные детерминанты ионной селективности глициновых рецепторов
Аминокислоты-агонисты глициновых рецепторов образуют следующий порядок по степени активации каналов глициновых рецепторов: глицин>бета-аланин>таурин>ГАМК [31–33]. Следует отметить, что определяемая в биохимических экспериментах «степень активации каналов» не отражает «сродства» (т.е. степени связывания) агониста к каналам. Большая энергия связывания (большее сродство) агониста к каналам, даже при более низкой активации, обеспечивает более пролонгированное воздействие агониста на рецептор. Это имеет прямое отношение к результату, полученному в настоящей работе: рассчитанная энергия связывания бета-аланина с глициновым рецептором выше, чем энергия связывания самого глицина с рецептором (или, по крайней мере, сравнима с энергией связывания глицина).
Поэтому клималанин может характеризоваться более продолжительным эффектом воздействия на глициновые рецепторы, чем сам глицин. Подобно глицину бета-аланин в составе клималанина активирует глициновые рецепторы и в коре больших полушарий головного мозга, что в той или иной мере может положительно влиять на когнитивные функции (память и концентрацию внимания). Это открывает еще одну очень интересную перспективу изучения препарата клималанин на когнитивные возможности, как правило, подавленные при патологическом течении периклимактерического периода. Более пролонгированное воздействие бета-аланина на глициновый рецептор при приливах соответствует более продолжительному воздействию препаратов на основе бета-аланина на процессы нормализации работы терморегуляторного ядра. Этот вывод представляется важным для понимания фармакологических эффектов препарата клималанин. Иначе говоря, клималанин может способствовать продолжительной стабилизации функционирования терморегуляторного ядра гипоталамуса. Нами была уточнена структура участка связывания глицина и бета-аланина глициновым рецептором. По данным биохимических исследований, остатки N102, G160, L200, Y202 и T204 (нумерация по последовательности a1 субъединицы) образуют участок связывания агонистов и определяют чувствительность рецептора [34]; лейцин-200 (L200), тирозин-202 (Y202) и треонин-204 (T204) играют особую роль в чувствительности рецептора к глицину [35]. В соответствии с полученными данными, аминокислоты L200, Y202 и T204 поддерживают структуру всего глицинсвязывающего участка (рис. 4). В то же время остатки фенилаланина F159 и тирозина Y161, специфически влияющие на чувствительность к агонистам, расположены в непосредственной близости с молекулами глицина и бета-аланина. Замены аминокислот F159Y и Y161F приводили к увеличению чувствительности к глицину в 12 раз, а чувствительности к бета-аланину – в 120 раз (!) [35].
Рис. 4. Пространственные структуры комплексов 1-субъединицы с глицином и бета-аланином.
Следует отметить, что полученные модели комплексов позволяют подробно рассмотреть молекулярные механизмы воздействия ионов цинка и кислотности среды (рН) на активность глициновых рецепторов. Модуляция активности глициновых рецепторов посредством связывания ионов цинка весьма важна для активности рецептора. Как известно, ионы Zn2+ концентрируются в прозрачных пресинаптических пузырьках и секретируются в синаптическую щель одновременно с секрецией соответствующего нейротрансмиттера. Цинк повышает сродство глицина к рецептору, но повышенные концентрации цинка (более 10 мкмоль/л) способствуют снижению сродства [36].
Участок связывания цинка образован аминокислотными остатками H107 и H109, расположенными в лигандсвязывающем домене рецептора (рис. 5). Связывание данными остатками цинка стабилизирует структуру агонистсвязывающего участка, образованного F159 и другими остатками, что и способствует повышению сродства рецептора к агонистам. Избыточные уровни цинка соответствуют связыванию второго иона цинка непосредственно в участке связывания агониста, что и будет приводить к снижению сродства рецептора к глицину и бета-аланину.
Рис. 5. Участки связывания лигандов глицина и бета-аланина на границе между двумя субъединицами типа 1. Показаны молекулы лигандов (сферы темно-зеленого цвета) и аминокислоты, непосредственно участвующие в связывании молекул: а – глицин; б – бета-аланин.
Отметим, что у 80–90% женщин в климактерическом периоде развивается дефицит цинка, связанный со снижением кислотности желудка, сокращением микробиоты кишечника и диетарным дефицитом (в частности, вследствие углеводного типа питания). Дефицит цинка является диетарным фактором риска развития инсулинорезистентности, глюкозотолерантности, метаболического синдрома и сахарного диабета [37]. Поэтому эффективность терапии приливов бета-аланином может повышаться при нормальной обеспеченности пациентки цинком. При этом не следует превышать физиологических суточных потребностей в цинке (10–15 мг/сут). Отметим, что в климактерическом периоде дефицит цинка встречается в сотни раз чаще, чем избыточное потребление цинка.
Эффекты кислотности (рН) внеклеточной среды на активность рецепторов обусловлены взаимодействиями протонов с регуляторным цинк связывающим участком рецептора, образованным остатками гистидина H107 и H109 (рис. 6). Чувствительность рецепторов к глицину значительно уменьшается по мере понижения рН спинномозговой жидкости [38].
Рис. 6. Расположения участка связывания цинка в пространственной структуре 1-субъединицы глицинового рецептора.
С клинической точки зрения, более низкие уровни рН соответствуют метаболическому ацидозу. Нарушения углеводного обмена способствуют формированию метаболического ацидоза и чаще сопровождаются симптоматикой приливов. Так как при снижении рН сродство лигандов к глициновым рецепторам снижается, для повышения эффективности терапии бета-аланином следует также принять комплекс мер по снижению метаболического ацидоза (снижение потребления углеводов, прием пищевых продуктов, способствующих ощелачиванию крови и др.).
Заключение
Требованием времени является поиск негормональных, но высокоэффективных фармакологических средств для патогенетического лечения приливов. Терапия приливов препаратом клималанин характеризуется «быстрым» эффектом. Одним из наиболее вероятных механизмов «быстрого» воздействия бета-аланина на купирование приливов является активация глициновых рецепторов.
Проведенное в настоящей работе сравнительное моделирование взаимодействий клималанина и глицина с пространственной структурой глициновых рецепторов показало, что энергия связывания рецептором бета-аланина превышает энергию связывания самого глицина. Последнее соответствует пролонгированному воздействию препаратов бета-аланина на глициновые рецепторы, что позволяет предположить, что при применении препарата клималанин возможно улучшение когнитивных функций. Анализ молекулярных детерминант селективности глициновых рецепторов показал, что при планировании терапии приливов бета-аланином целесообразно оценивать наличие у пациентки дефицита цинка и метаболического ацидоза.
Следует подчеркнуть, что способ приема препарата клималанин может оказывать существенное влияние на то, какой эффект будет более выражен – «быстрый» или «медленный». Так, рассасывание таблетки под языком будет способствовать быстрому поступлению бета-аланина в относительно высоких концентрациях непосредственно в кровь со слизистой подъязычного пространства, оказывая воздействие на головной мозг (терморегуляторная зона гипоталамуса) через связывание с глициновыми рецепторами и приводя к «быстрому эффекту» воздействия на терморегуляторное ядро гипоталамуса.
Литература