Диклофенак или нимесулид что безопаснее

Нимесулид: мифы и реальность

А.Е.Каратеев
ФГБУ НИИ ревматологии РАМН, Москва

В настоящий момент врачи располагают богатым арсеналом средств борьбы с острой и хронической болью. Проблема иногда заключается в том, что и какому пациенту предложить. По мнению многих экспертов, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) должны рассматриваться как средство 1-й линии, к которому следует обратиться во всех клинических ситуациях, когда боль носит ноцицептивный характер, т.е. связана с воспалением или повреждением живой ткани. Применение анальгетических средств с иным механизмом действия, таких как опиоиды, миорелаксанты, средства для лечения нейропатической боли и другие, оправданно лишь в той ситуации, когда НПВП оказались малоэффективными или имеются серьезные противопоказания для их назначения.

Необходимость проведения активной анальгетической терапии при РЗ определяется тем фактом, что хроническая боль независимо от этиологии становится самостоятельной угрозой для жизни пациента. Типичными спутниками хронической боли становятся депрессия, тревожность, нарушения сна и иммунитета, постоянное напряжение сердечно-сосудистой системы (ССС). Поэтому представления о том, что боль надо перетерпеть или научиться жить с ней, сегодня считают вредными и порочными.

Применение НПВП и качество жизни больных с РЗ

Очень важно, что активное применение НПВП способно не только улучшить качество жизни, но и повысить выживаемость пациентов с хроническими РЗ. В качестве доказательства данного положения можно привести работу T.Lee и соавт. Эти ученые наблюдали когорту 565 454 ветеранов США, страдающих ОА. Оказалось, что больные, регулярно принимавшие НПВП, достоверно реже (более 20%) погибали от кардиоваскулярных катастроф в сравнении с теми, кто не принимал этих препаратов.

Побочные действия НПВП

Желудочно-кишечный тракт

Сердечно-сосудистая система

Ранее считалось, что развитие этой патологии характерно в большей степени для селективных ингибиторов ЦОГ-2 (с-НПВП). Но теперь уже не вызывает сомнений тот факт, что и применение многих н-НПВП (в частности, диклофенака и индометацина) также способно повышать риск опасных осложнений со стороны ССС.

Кроме прокоагулянтного действия, НПВП способны вызывать дестабилизацию артериальной гипертензии (АГ), и это важный момент в патогенезе кардиоваскулярных катастроф. Данное осложнение в большей степени связано с блокадой ЦОГ-2 (а не ЦОГ-1, как думали ранее), которая образуется клетками почек в условиях повышенного артериального давления (АД). В этой ситуации ПГ, синтезируемые благодаря активности ЦОГ-2, играют роль важного фактора контроля АГ.

Факторы риска НПВП-осложнений

Подавляющее большинство серьезных побочных эффектов, связанных с приемом НПВП (как со стороны ЖКТ, так и ССС), возникают у больных, имеющих так называемые факторы риска (рис. 1).

Рис. 1. Факторы риска НПВП-осложнений.

К сожалению, эти факторы очень часто присутствуют у пожилых больных, которые составляют основную часть современной популяции, нуждающейся в активной обезболивающей терапии.

Группа НПВП

Нимесулид

Принципиально важно, чтобы препарат имел невысокую стоимость, делающую его доступным широкому кругу потребителей.

Как было отмечено, фармакологическое действие НПВП связано с подавлением активности ЦОГ-2, а ассоциированные с их приемом осложнения со стороны ЖКТ в основном определяются блокадой ЦОГ-1 в слизистой ЖКТ. Однако ЦОГ-1 также принимает участие в развитии воспаления, поэтому локальное снижение ее активности в области повреждения следует рассматривать как позитивный момент. Нимесулид, обладающий умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, имеет подобное действие: лишь в небольшой степени влияя на «структурную» ЦОГ-1 слизистой желудка, он существенно снижает ее эффекты в области воспаления.

По мнению экспертов, есть основание предполагать для нимесулида ряд фармакологических эффектов, не зависимых от класс-специфического воздействия на ЦОГ-2. Так, он снижает гиперпродукцию основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a), подавляет активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при ОА), обладает антигистаминным действием. Одним из важнейших «не-ЦОГ2-ассоциированных эффектов» нимесулида является блокада фермента фосфодиэстеразы-4, подавляющая активность макрофагов и нейтрофилов, которые играют важную роль в патогенезе острой воспалительной реакции.

Источник

Разумный выбор НПВП при сочетанной патологии: заболеваниях суставов и гипертонической болезни

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из основных групп лекарственных средств, применяемых при лечении ревматоидного артрита (РА). Противовоспалительный и анальгетический эффект данной группы препаратов связан с подавлением а

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из основных групп лекарственных средств, применяемых при лечении ревматоидного артрита (РА). Противовоспалительный и анальгетический эффект данной группы препаратов связан с подавлением активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в очаге воспаления — ключевого фермента синтеза простагландинов провоспалительной активности, а подавление изоформы ЦОГ-1 приводит к нарушению физиологических реакций: в частности, к нарушению синтеза простагландинов класса Е в слизистой оболочке желудка и развитию НПВП-гастропатии.

Большинство «стандартных» НПВП способно подавлять активность обеих изоформ ЦОГ, поэтому их применение часто ограничено из-за развития побочных эффектов, в первую очередь — со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Субъективные симптомы со стороны ЖКТ встречаются примерно у трети больных, а в 5% случаев представляют серьезную угрозу жизни пациентов. Именно поэтому в последние годы особо пристальное внимание привлекает проблема безопасного применения НПВП. Полагают, что препараты более селективные в отношении ЦОГ-2 реже вызывают развитие НПВП-гастропатии. Изучение механизмов действия НПВП послужило толчком к созданию новых препаратов, обладающих всеми положительными свойствами стандартных НПВП, но менее токсичных, — это специфические ингибиторы ЦОГ-2 [3, 4, 13].

В последние годы особую актуальность приобрела проблема взаимодействия НПВП и гипотензивных препаратов, а также связи между применением НПВП и развитием гипертонической болезни (ГБ). Неселективные НПВП могут привести к повышению АД (преимущественно диастолического) не только у больных артериальной гипертензией (АГ), но и у лиц с нормальным АД за счет ингибиции системного и локального, внутрипочечного синтеза простагландинов. Известно, что постоянный прием НПВП вызывает у пациентов увеличение АД в среднем на 5,0 мм рт. ст. Характерным свойством НПВП является также взаимодействие с гипотензивными препаратами, в основе гипотензивного действия которых лежат преимущественно простагландин-зависимые механизмы. Назначение НПВП пациентам, получающим по поводу АГ β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и диуретики, приводит к снижению гипотензивного эффекта [8, 9].

Нимесулид был разработан еще в 1985 г. и является одним из первых НПВП, при изучении которого продемонстрирована более высокая селективность в отношении ЦОГ-2 и накоплен большой клинический опыт. В многочисленных исследованиях in vitro и in vivo было показано, что нимесулид примерно в 5–20 раз более селективно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Большой интерес представляет и тот факт, что нимесулид обладает широким спектром ЦОГ-независимых эффектов, которые могут определять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротективную активность [1, 2, 5, 7, 11, 12].

Нимесулид хорошо переносится больными и редко вызывает развитие серьезных побочных эффектов, требующих отмены препарата. По результатам ряда исследований, частота побочных эффектов, развивающихся на фоне приема нимесулида, достоверно не отличается от плацебо или ниже, чем при приеме других НПВП. Например, по данным мета-анализа, у больных, получавших нимесулид, общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ была значительно ниже (8,7%), чем при назначении других НПВП (16,8%). Низкую частоту поражения ЖКТ на фоне лечения нимесулидом связывают не только с ЦОГ-2-селективностью препарата, но и с антигистаминным действием, приводящим к снижению секреции соляной кислоты в желудке [6, 10, 13].

Таким образом, нимесулид относится к селективным ингибиторам ЦОГ-2, сравним по эффективности с «классическими» НПВП, но отличается более благоприятным профилем токсичности. Фармакоэкономический анализ свидетельствует о преимуществах нимесулида по сравнению с диклофенаком, в первую очередь в связи с более низкой частотой поражения ЖКТ.

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и переносимости найза (нимесулида) у больных РА в сравнении с ортофеном (диклофенаком).

Материалы и методы

Оба НПВП назначались случайным способом 40 больным с момента первого установления диагноза РА, согласно критериям Американской коллегии ревматологов. Найз применялся в виде таблеток по 100 мг дважды в день, ортофен — в виде таблеток по 25 мг в суточной дозе 150 мг. Одновременно всем больным проводилась базисная терапия, преимущественно метотрексатом или сульфасалазином. Эффективность и переносимость НПВП оценивались через 3 нед. от начала лечения, т. е. в те сроки, когда эффект базисных препаратов еще не имел клинической значимости.

В I группе из 20 пациентов, получавших найз, было 14 женщин и 6 мужчин, средний возраст пациентов составил 55,1 года, длительность суставного синдрома к моменту установления диагноза — от 3 до 14 мес., в среднем — 7,25 мес. Во II группе из 20 больных, получавших ортофен, было 18 женщин и 2 мужчин, средний возраст больных — 42,75 года, длительность суставного синдрома — от 2 до 14 мес., в среднем — 5,65 мес. Клиническая характеристика обеих групп представлена в таблице 1.

Результаты лечения оценивались по динамике показателей суставного синдрома (суставной индекс Ричи (СИ), счет болезненных суставов (СБС), счет припухших суставов (СПС), продолжительность утренней скованности (мин), выраженность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ)) и на основании общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и больного. Кроме того, у всех больных оценивалась динамика АД на фоне лечения НПВП.

Результаты

В I группе на фоне лечения найзом в суточной дозе 200 мг за 3 нед. лечения достигнута достоверная динамика показателей суставного синдрома. При этом эффективность терапии оценена 17 пациентами (85%) как хорошая и 3 (15%) — как удовлетворительная. По мнению врача, в 16 случаях (80%) наблюдалась хорошая эффективность препарата, в 4 случаях (20%) — удовлетворительная (рис. 1). Переносимость найза у 85% была хорошей, только у 2 больных (10%) отмечались изжога и гастралгии, у 1 больного (5%) — чувство тяжести в эпигастральной области. Однако при фиброгастроскопии у этих пациентов не выявлено эрозивного повреждения слизистой оболочки желудка. В группе больных, принимавших найз, не потребовалось отмены препарата ни у одного больного.

Рисунок. Оценка эффективности препаратов на основании мнения больного и врача

Во II группе на фоне терапии ортофеном в суточной дозе 150 мг через 3 нед. также отмечена существенная динамика показателей суставного синдрома. Однако оценка эффективности терапии показала, что только 11 пациентов (55%) оценили эффективность препарата как хорошую, 6 (30%) — как удовлетворительную и трое больных (15%) признали ее неудовлетворительной. По мнению лечащего врача, достаточная эффективность ортофена, соответствующая градации «хорошая», отмечалась в 12 случаях (60%), удовлетворительная — в 3 (15%) и неудовлетворительная — в 5 (25%) случаях (рис.).

Переносимость препарата ортофен была хуже, чем у найза: у 9 пациентов (45%) отмечались симптоматические побочные эффекты, причем у 3 больных (15%) потребовалась отмена препарата через 2 нед. от начала лечения в связи с выявленным при ФГДС эрозивным поражением слизистой оболочки антрального отдела желудка. В целом из побочных эффектов чаще отмечались изжога — у 7 (35%) пациентов, гастралгии — у 8 (40%), тошнота — у 4 (20%) и диарея — у 2 (10%) больных.

Особый интерес представляет влияние исследуемых НПВП на уровень АД, так как из 40 больных у 15 имелась сопутствующая ГБ, по поводу которой проводилась гипотензивная терапия. Динамика уровня АД в обеих группах на фоне лечения найзом и ортофеном представлена в таблице 2. Следует отметить, что терапия найзом не требовала усиления проводимой гипотензивной терапии (β-блокаторами, ингибиторами АПФ, диуретиками) и не вызывала повышения АД у ранее нормотензивных пациентов. В то же время лечение ортофеном потребовало коррекции доз гипотензивных препаратов у 4 (66,7%) из 6 больных ГБ и вызвало повышение АД у 5 (25%) женщин в постменопаузе с исходно высоконормальным АД. Данный эффект неселективного НПВП — ортофена — следует считать предсказуемым, особенно с учетом характера проводимой гипотензивной терапии. Все больные ГБ получали в разных комбинациях β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и диуретики; при этом ни одному пациенту не был назначен дигидропиридиновый антагонист Са — амлодипин, который является препаратом выбора для лечения АГ в условиях терапии НПВП.

Таким образом, результаты открытого клинического исследования показали, что препарат найз у больных РА проявляет выраженную противовоспалительную активность, превосходящую диклофенак. При этом найз характеризуется хорошей переносимостью, малым числом симптоматических побочных эффектов и превосходит с этой точки зрения наиболее широко применяемый в клинической практике ортофен. Дополнительным преимуществом препарата найз можно считать менее выраженное влияние на уровень АД. При назначении найза не требовалось увеличения дозы гипотензивных препаратов. С учетом высокой распространенности эссенциальной гипертензии в популяции, взаимодействие НПВП с наиболее часто используемыми гипотензивными средствами представляется актуальной проблемой. Ревматические заболевания, требующие постоянной терапии НПВП, часто сочетаются с АГ. При этом у большинства больных ГБ коррекция АД может достигаться только благодаря комбинированной антигипертензивной терапии, а монотерапия дигидропиридиновыми антагонистами Са признается недостаточно эффективной. Следовательно, в большинстве случаев при лечении воспалительных ревматических заболеваний у лиц, страдающих ГБ, невозможно полностью нивелировать отрицательное взаимодействие «стандартных» НПВП с основными кардиологическими препаратами — β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками. В такой ситуации представляется рациональным выбор для проведения противовоспалительной терапии специфических ингибиторов ЦОГ-2, представителем которых является найз.

Литература

И. М. Марусенко, кандидат медицинских наук
Н. Н. Везикова, кандидат медицинских наук, доцент
В. К. Игнатьев, доктор медицинских наук, профессор
Петрозаводский университет, кафедра госпитальной терапии

Источник

Эффективность гранулированной формы нимесулида в терапии обострений подагрического артрита

В работе приводится оценка противовоспалительной эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида в сравнении с диклофенаком и эторикоксибом у пациентов с обострением подагрического артрита. Показано, что нимесулид сопоставим по обез­боливающ

The work gives assessment of anti-inflammatory efficacy and safety of the granular form of nimesulide compared with diclofenac and etoricoxib in patients with acute exacerbation of gouty arthritis. By its anesthetic and anti-inflammatory effect, nimesulide is comparable to diclofenac and etoricoxib in maximum daily dosages, has no pathologic effects on the liver, kidneys and cardiovascular system.

Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1].

В развитии подагры выделяют три стадии:

1) острый подагрический артрит (ПА);
2) периоды между приступами подагрического артрита (межприступная подагра);
3) хроническая тофусная подагра.

Клиническими особенностями артрита при подагре являются его острота — приступ артрита развивается внезапно, часто по типу моно- или олигоартрита, сопровождается интенсивным болевым синдромом в сочетании с гиперемией, гипертермией, в течение нескольких часов достигающими максимальной интенсивности. Примечательна локализация воспалительного процесса: поражаются суставы нижних конечностей, в частности I плюснефаланговые суставы. Но необходимо помнить, что у части больных с хроническим течением подагры, у женщин в процесс могут вовлекаться суставы верхних конечностей; формируется полиартрит с более мягким течением [2].

В последние годы значительно выросла заболеваемость подагрой [3].

В 2015 г. были разработаны новые классификационые критерии подагры, утвержденные Советом директоров Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, АCR) и Исполнительным комитетом Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR). Критерии созданы на основе количественнной оценки данных, полученных при обследовании пациента, и имеют высокие чувствительность (92%) и специфичность (89%). Данные классификационные критерии позволят стандартизировать подход к формированию относительно однородных групп пациентов, имеющих клинические признаки подагры, для включения в исследования [4].

Американские эксперты считают, что наилучший эффект при купировании атаки ПА достигается при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в максимальных суточных дозах на 1–3 дня в зависимости от тяжести атаки с последующим ступенчатым снижением дозы препарата в течение нескольких дней до средней суточной дозы вплоть до полного исчезновения симптомов [5, 6]. Такая схема подходит для применения препаратов группы НПВП с периодом полувыведения 6–8 ч. Это также отражено в рекомендациях ACR 2012 г. по противовоспалительному лечению подагры как наиболее целесообразный подход применения НПВП, в том числе и во избежание нежелательных реакций.

Если обратиться к рекомендациям Британского общества ревматологов (British Society for Rheumatology, BSR) по лечению больных с острым подагрическим артритом, то одна из рекомендаций гласит: быстродействующие НПВП в максимальных дозах являются препаратами выбора в случае отсутствия противопоказаний [7, 8].

Вместе с тем при подагре неправильным является длительный период амбулаторного лечения НПВП (более 10 дней) без назначения оптимальной противовоспалительной терапии. В соответствии с современными подходами к оптимизации лечения при подагре оценку адекватности ответа на противовоспалительное лечение следует проводить в ближайшие 24 ч от начала лечения, в случае его отсутствия рекомендовано перейти на другое, более рациональное противовоспалительное лечение, в том числе комбинированное. Недостатком назначения НПВП следует считать одновременное применение двух или даже трех препаратов группы НПВП почти у половины пациентов. Известно, что назначение двух, а тем более трех НПВП одновременно значительно увеличивает риск развития нежелательных реакций [9].

Нимесулид относится к классу сульфонанилидов и является одним из первых на фармацевтическом рынке НПВП, который селективно ингибирует изофермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2).

Наличие в молекуле нимесулида метилсульфоновой группы делает его нейтральным и тем самым более безопасным для слизистой желудка по сравнению с НПВП, имеющими карбоксильную или кетоэнолатовую группу, создающую кислотную среду.

Метаболизм нимесулида происходит в две фазы: вначале через цитохром Р-450 с образованием ацетилированных метаболитов, превращающихся в активный метаболит 4 гидрокси-2 феноксиметансульфоанилид, далее через N-ацетилтрансферазу и глюкуронилтрансферазу с образованием малоактивных метаболитов. Нимесулид связывается с белками плазмы на 90%. Элиминация препарата происходит за счет метаболической транcформации, при незначительном выведении в неизмененном виде с мочой и калом, в связи с чем фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин и снижение дозы не требуется [10–12]. Активная субстанция нимесулида в терапевтической концентрации снижает активность миелопероксидазы и высвобождение цитокинов, подавляет синтез стромелизина и коллагеназы, разрушающих протеогликаны и коллаген. Нимесулид обладает антиоксидантной активностью, подавляя синтез супер­оксидных ионов и других токсических субстанций [10]. Нимесулид обладает анальгетической, противовоспалительной и антипиретической активностью благодаря уникальным химической и фармакокинетической характеристикам, а также мультифакторному механизму действия. В международных рандомизированных клинических исследованиях доказано быстрое наступление анальгезии (в течение 20–30 минут) в сочетании с хорошей переносимостью препарата в сравнении с плацебо и другими НПВП [10]. Наименьшее время для достижения максимальной концентрации в плазме крови требуется для гранулированной формы нимесулида (менее 2 часов), таблетированная форма занимает промежуточное место — более 3 часов [13, 14].

Целью настоящего исследования была оценка противовоспалительной эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида (Немулекс) в сравнении с диклофенаком и эторикоксибом у пациентов с обострением подагрического артрита.

Материал и методы исследования

Для изучения эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида (Немулекс) было проведено рандомизированное проспективно-ретроспективное клиническое исследование, в котором приняли участие 172 пациента, страдающие подагрическим олигоартритом, отвечающим классификационным критериям ACR 1977 г. [15], с частыми обострениями. Пациенты были рандомизированы на три группы случайным методом. Первую (основную) группу составили 62 пациента, получавшие для купирования обострения подагрического артрита нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) в саше в дозе 100 мг дважды в сутки в течение 10 дней. Во вторую (контрольную) группу были включены пациенты (55), принимавшие в периоды обострения ПА диклофенак перорально в суточной дозе 200 мг в 2 приема в течение 10 дней. В третью (контрольную) группу вошли 55 пациентов, получавших в периоды обострения ПА эторикоксиб перорально в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Средний возраст пациентов составил 47,24 ± 3,26 года. 100% больных составляли мужчины. Средняя длительность подагры 7,06 ± 3,25 года, средняя продолжительность обострения ПА 10,05 ± 1,41 дня (табл. 1). Все пациенты получали урикостатическую терапию — аллопуринол перорально в суточной дозе от 100 до 300 мг в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Критериями включения в исследование были соответствующая диагностическим критериям суставная подагра продолжительностью не менее трех лет, назначение на амбулаторном этапе НПВП для купирования атак ПА, длительность применения НПВП не менее 5 дней, возраст не более 55 лет.

Критериями исключения из исследования считались впервые установленный диагноз подагры, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, хронические болезни печени, хроническая болезнь почек (ХБП) V стадии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

При развитии обострения ПА пациентам, обратившимся в поликлинику к ревматологу, назначали НПВП до полного купирования артритов (но не более 10 дней), в день обращения или на 2-й день определяли концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты, С-реактивного белка (СРБ), креатинина и мочевины, общего билирубина, аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Контрольное лабораторное обследование проводилось у всех пациентов по окончании курса противовоспалительной терапии (НПВП). Кроме того, у всех пациентов до и после курса терапии исследовались: боль по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), индекс припухлости суставов в баллах (0 — нет припухлости, 1 — пальпируемая припухлость, 2 — видимая припухлость, 3 — выраженная припухлость), гиперемия кожных покровов над суставом в баллах (0 — нет, 1 — неяркая, слабая, 2 — средняя, умеренная, 3 — выраженная), суставной индекс в баллах (0 — нет боли, 1 — боль при пальпации, о которой больной говорит, 2 — боль при пальпации, заставляющая больного скорчить гримасу, 3 — боль при пальпации, заставляющая больного отдернуть пораженную конечность).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica base 6.0. Использованы непараметрические методы вариационной статистики. Для сравнения показателей в двух независимых группах использовали критерий Манна–Уитни. Для выявления зависимостей использовали корреляционный анализ Спирмена и Краскелла–Уоллиса. Статистическую значимость различий констатировали при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p

М. И. Удовика

ФКУЗ МСЧ МВД России по Ульяновской области, Ульяновск

Источник