Диклофенак это что за препарат
Инструкция по применению Диклофенак
Препарат Диклофенак является высокоэффективным нестероидным (негормональным) противовоспалительным средством, которое схоже с клетками слизистых оболочек органов желудочно-кишечного тракта. Воздействует на выработку арахидоновой кислоты (медиатор воспалительного процесса), благодаря чему снижается уровень проницаемости простагландинов, устраняется отёчность, восстанавливается обмен веществ. Активно применяется при мощном болевом пороге в неврологии и травматологии.
Форма выпуска и состав
Диклофенак — популярнейшее лекарство среди НПВС, которое основано на действующем веществе — диклофенаке натрия. Производится в широком диапазоне:
Фармакологическое действие
Нестероидные противовоспалительные препараты являются производными фенилуксусной кислоты, поэтому обладают мощным противовоспалительным и обезболивающим действием, умеренным жаропонижающим эффектом. Механизм воздействия основан на угнетении ЦОГ (главный фермент метаболизма кислоты арахидоновой). Обезболивание осуществляется путем влияния на центральную и периферическую нервную систему. В первом случае ингибируется синтез простагландинов, во втором — подавляется.
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Распределение и всасывание активного вещества:
Особенности метаболизма и выведения:
Показания к применению
Суппозитории, таблетки и инъекционные растворы назначаются при болевом синдроме и воспалительном процессе в следующих случаях:
Мази и гели показаны к приему в таких случаях:
Глазные капли используются при следующих состояниях:
Диклофенак при простатите
При простатите воспаляется предстательная железа мужской половой системы. При заболевании перестает вырабатываться опалесцирующая жидкость (своеобразный секрет, входящий в состав спермы, обеспечивающий процесс оплодотворения). Диклофенак используется при хроническом и остром простатите, назначается для устранения воспаления, снижения болевого порога и местного повышения температуры (в железе). Применяется в разных формах:
Диклофенак при геморрое
Так как диклофенак натрия быстро купирует мощный болевой порог, использование лекарственной формы при геморрое обязательно. Препарат применяется в качестве вспомогательной терапии для устранения неприятной симптоматики (причина возникновения геморроидальных узлов лечится другими средствами). Диклофенак в данном случае не только купирует боль, но и снимает воспаление, зуд, покраснение в области анального отверстия.
Для терапии применяются следующие формы:
Диклофенак при остеохондрозе
При остеохондрозе поражаются межпозвоночные диски, разрастаются остеофиты, нарушается кровообращение, воспаляются мягкие ткани. На этом фоне возникают головные и позвоночные боли. Диклофенак направлен на устранение симптоматики и замедление процессов разрушения, то есть развития болезни. При остеохондрозе любого отдела позвоночника на нервные окончания негативно воздействуют провоспалительные медиаторы. Диклофенак натрия блокирует синтезирование этих медиаторов, благодаря чему купируется боль.
Кроме того возникают застойные явления, а нестероиды способствуют разжижению крови, что приводит к ускорению кровообращения, соответственно, и к насыщению клеток кислородом, питательными веществами. При проблемах с позвоночником назначается мазь или гель. Средства быстро распространяются по пораженным участкам, устраняют признаки уже через 5–10 минут.
Диклофенак при цистите
Цистит чаще всего возникает на фоне инфицирования или переохлаждения, что провоцирует воспалительные процессы. Характеризуется болью в области низа живота, жжением и резями при мочеиспускании. Диклофенак в этом случае является первым «помощником» в борьбе с такими симптомами. Применяется только в комплексной терапии с другими медикаментами. Для лечения врач может назначить такие формы препарата:
Диклофенак при зубной боли
Зубная боль возникает всегда по причине воспалительных процессов в ротовой полости. Чтобы купировать болевой синдром, чаще используется таблетированная форма. Препарат принимают следующим образом:
При зубных болях назначаются и суппозитории ректальные. Их целесообразно применять при невозможности проглатывания таблеток. Иногда используется мазь, которую рекомендовано наносить на кожный покров в области воспалительного процесса (щеки, скулы и т. д.).
Диклофенак при болях в спине
Боли в спине возникают по разным причинам — травмы, ушибы, заболевания. В этом случае воспалению подвергаются мягкие ткани и мышцы, а Диклофенак отлично справляется с подобным поражением. При сильной боли назначаются уколы, которые должен делать специалист. Дома больной принимает таблетки, используется гели, мази. Так как диклофенак натрия обладает способностью накапливания в мышечных тканях и подкожной клетчатке, действие препарата сохраняется длительное время (примерно 2 дня).
Диклофенак при головных болях
При мигренях и головных болях применяется только 2 формы лекарства — таблетки и инъекции. Максимальная суточная дозировка составляет 150 мг. Самостоятельно заниматься назначением средства при боли в голове категорически запрещено, так как существует ряд противопоказаний. Важно перед приемом пройти комплексное обследование головного мозга.
Диклофенак при менструации
Боль во время месячных чаще всего возникает по причине отёчности матки и отделения эндометрия. Также менструальный дискомфорт может свидетельствовать о воспалительных процессах, новообразованиях. Поэтому важно изначально узнать основную причину (если боли начали возникать внезапно). При сильной боли используются инъекционные растворы, в других случаях — таблетки и ректальные суппозитории.
Диклофенак при боли в желудке
Болевые ощущения в желудке могут быть вызваны разными причинами — переедание, голод, некачественные продукты, болезни (гастрит, язва), неправильный рацион и т. д. Нестероидные противовоспалительные средства легко справляются с болью, но Диклофенак оказывает негативное воздействие на слизистые оболочки желудка и кишечника, поэтому принимать его длительное время не рекомендуется. Если же «под рукой» нет другого анальгетика для снятия желудочных спазмов, разрешено принять диклофенак натрия в таблетках, но исключительно во время или после приема пищи, что снизит риск возникновения побочных реакций. Заменить таблетированную форму можно ректальными свечами или уколами. При любых желудочных заболеваниях Диклофенак лучше не использовать.
Противопоказания к применению
Основное противопоказание к применению Диклофенака в любой форме выпуска — индивидуальная непереносимость действующего вещества и вспомогательных элементов. Раствор для инъекций, суппозитории, наружные средства и таблетки нельзя применять в таких случаях:
Уколы запрещено делать до 18-летнего возраста, таблетки нельзя пить до 6 лет. Дополнительно таблетки запрещены:
Другие противопоказания при применении мазей и гелей;
Офтальмологические капли не применяют при таких состояниях:
Побочные действия Диклофенака
Побочные реакции возникают на фоне аллергической реакции на компоненты лекарства, при наличии противопоказаний, передозировки. Что может произойти:
Осложнения и побочные эффекты возникают очень в редких случаях. Необходимо строго придерживаться назначенных доктором дозировок, учитывать наличие противопоказаний.
Передозировка
Передозировка может привести к неприятным последствиям в разных системах организма. Превышение дозы приводит к интоксикации, поэтому потребуются симптоматическая и поддерживающая терапия. Для выведения токсических отложений рекомендовано принимать сорбенты (активированный угль), промывать желудок.
Взаимодействие
Благодаря научным исследованиям было выявлено взаимодействие препарата Диклофенак с другими лекарственными средствами и веществами:
Аналоги Диклофенака
У Диклофенака существуют аналогичные препараты, которые можно приобрести по более низкой или высокой стоимости. Они могут иметь одинаковый состав и механизм влияния или различаться по этим же параметрам. Аналоги назначаются в том случае, если Диклофенак противопоказан.
Мовалис
Мовалис содержит активное вещество — мелоксикам. Действие основано на торможении химических реакций, благодаря чему купируется неприятная симптоматика. Мовалис считается препаратом нового поколения, средство оказывает влияние непосредственно на вторую группу ферментов циклооксигеназы. Благодаря этому отсутствуют побочные реакции на органы желудочно-кишечного тракта. Мовалис принято назначать при воспалении позвонков, поражении хрящевых тканей и ревматоидном артрите.
Вольтарен
Швейцарский препарат Вольтарен выпускается преимущественно в виде геля. Вольтарен представлен в форме диэтиламина. Он имеет в составе парафин, а не твердый жир, благодаря чему быстрее впитывается. Стоимость высокая, а побочных реакций меньше.
Мелоксикам
Мелоксикам состоит из одноименного действующего вещества, применяется при воспалительных процессах в суставном аппарате. Механизм действия — блокировка ЦОГ-2. Мелоксикам выпускается в виде таблеток, инъекционных растворов.
Ибупрофен
Ибупрофен основан на производных пропионовой кислоты, которая подавляет биологический синтез медиаторов болевого синдрома и воспалительного процесса. Применяется исключительно при поражении мышечной и суставной системы.
Кетонал
Препарат относится к нестероидным противовоспалительным средствам. Кетонал содержит кетопрофен.
Кетопрофен
Кетопрофен имеет в составе одноименное активное вещество.
Найз основан на нимесулиде, производится в форме суспензий, геля, таблеток, отпускается строго по рецепту, так как не считается безопасным. Найз назначается с 12-летнего возраста. Он не оказывает негативное воздействие на слизистые желудка и кишечника, нервную систему.
Индометацин
Индометацин основан на одноименном действующем веществе.
Ортофен
Ортофен производится только в форме мази и таблеток с высоким содержанием диклофенака.
Дексалгин
Дексалгин состоит из соли пропионовой кислоты (трометамола декскетопрофена). Несмотря на это, механизм действия и показания у обоих нестероидов одинаковые.
Нимесулид
Нимесулид входит в группу сульфонамидов, так как состоит из активного вещества — нимесулида. Понижает температуру тела. Снимает воспаление, купирует боль. Выпускается в форме таблеток, геля, суспензии, гранул.
Аэртал
Аэртал основан на производных уксусной кислоты, содержит ациклофенак, поэтому считается лекарством нового поколения. Отсутствие негативного влияния на слизистые оболочки ЖКТ. Выпускается преимущественно в таблетках, порошке для приготовления суспензий и в виде крема.
Нимесил
Препарата ингибирует фермент циклооксигеназу, благодаря чему купируется болевой синдром. Снижается уровень воспаления. Нимесил основан на синтетическом веществе — нимесулиде, который угнетает преимущественно ЦОГ-1. Нимесил чаще применяется для устранения острой боли и снижения температуры тела.
Выпускает Нимесил только в виде порошка для приготовления суспензии.
Долобене
Долобене производится в форме геля. Препарат состоит из гепарина, диметилсульфоксида и декспантенола. Отличается мгновенным впитыванием в кожный покров. Долобене имеет большее фармакологическое действие: кроме снятия боли и воспаления, активные вещества устраняют гиперемию, синяки, регенерируют поврежденные ткани после травмирования.
Совместимость Диклофенака с алкоголем
Инструкция по применению Диклофенака не содержит информацию относительно одновременного приема препарата и алкогольных напитков. Однако в ней указано, что действующее вещество может оказывать негативное воздействие на печень, нервную систему и органы желудочно-кишечного тракта:
В каком случае можно и нельзя употреблять алкоголь наряду с приемом Диклофенака:
Диклофенак при беременности и грудном вскармливании
Благодаря эпидемиологическим исследованиям, которые проводились на животных, применять Диклофенак во время грудного вскармливания и беременности нельзя. Это связано с тем, что ингибиторы синтеза простагландинов увеличивают риск пост- и преимплантационной потери, а также смерти эмбриона. Особенно это касается третьего триместра беременности. Возможные осложнения:
Так как диклофенак натрия проникает в грудное молоко, применять средство при лактации не рекомендовано. Женщинам, которые планируют зачатие малыша также нельзя принимать Диклофенак, так как действующий компонент негативно влияет на женскую фертильность.
Условия продажи
Диклофенак в виде мази, геля и суппозиториев отпускается без рецепта. Инъекционный раствор и таблетки придется приобретать по выписанной рецептуре, хотя, в некоторых аптеках препарат можно встретить в свободной продаже.
Условия хранения
Хранить Диклофенак любой формы допустимо при температуре не выше +25 градусов. Обязательно ограничить доступ к медикаменту детям.
Срок годности
Срок годности, в зависимости от формы выпуска:
Производитель
Выпуском Диклофенака занимаются разные фармацевтические компании стран мира:
Диклофенак является универсальным анальгезирующим средством широкого спектра действия, выпускается в разнообразных формах, продается практически без рецепта. Однако стоит помнить о значительном списке противопоказаний и побочных реакций, поэтому принимать препарат нужно в строгом соответствии с назначенной врачом дозировкой и длительностью курса терапии, что зависит от таких факторов, как вид заболевания, степень запущенности, индивидуальные особенности конкретного организма.
Диклофенак таблетки : инструкция по применению
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства.
Состав
Каждая таблетка Диклофенак содержит 25 мг или 50 мг диклофенака натрия и вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, лактоза моногидрат, тальк, магния стеарат. Состав оболочки: целлюлозы ацетат фталат, тальк, титана диоксид, полиэтиленгликоль, этилацетат, хинолиновый желтый (Е104) (дозировка 25мг), апельсиновый желтый (Е 110) (дозировка 50 мг).
При приёме внутрь Диклофенак всасывается практически полностью. Максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа. Оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие, ослабляет боль в покое и при движении, уменьшает воспалительный отёк, припухлость суставов, улучшает их функциональную способность.
Диклофенак применяется в следующих случаях
воспалительные и дегенеративные формы ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз, спондилоартриты), болевые синдромы с локализацией в позвоночнике; внесуставной ревматизм;
острые приступы подагры;
посттравматические и послеоперационные болевые синдромы, которые сопровождаются воспалением и отеками, например, после стоматологических, хирургических и ортопедических вмешательств;
гинекологические заболевания, сопровождающиеся болевым синдром и воспалением, например, первичная дисменорея или аднексит;
как вспомогательное средство при тяжелых воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, которые сопровождаются ощущением боли, например, при фаринготонзиллите, отите.
Придерживаясь общих терапевтических принципов, основное заболевание следует лечить средствами базисной терапии. Лихорадка сама по себе не является показанием для применения лекарственного средства.
Способ применения Диклофенака и рекомендуемые дозы
Принимается внутрь, не разжевывая, во время или после еды. Доза подбирается индивидуально, целесообразно принимать самую низкую эффективную дозу на протяжении как можно более короткого периода времени.
Лекарственное средство Диклофенак, таблетки, покрытые оболочкой 25 мг, разрешено для применения у детей от 6 лет. Диклофенак, таблетки, покрытые оболочкой 50 мг, применяют только у взрослых.
Не принимайте Диклофенак в следующих случаях
воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит);
эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, кровотечениях из ЖКТ;
перенесенные желудочно-кишечные кровотечение или перфорация, связанные с предыдущим приемом нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВП);
перенесенные ранее пептическая язва/кровотечение (два и более эпизода верифицированной язвы или кровотечения в анамнезе);
«аспириновая» астма, «аспириновая» триада (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и лекарственных средств пиразолонового ряда);
известная гиперчувствительность к диклофенаку или другим компонентам препарата;
нарушения свертываемости крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям), нарушения кроветворения (лейкопения и анемия);
детский возраст до 6 лет;
печеночная, почечная, сердечная недостаточность в тяжелой форме;
беременность и лактация;
совместный прием с нестероидными противовоспалительными средствами, включая специфические ингибиторы циклооксигеназы 2;
диклофенак противопоказан для уменьшения болей в периоперационном периоде в случае операции аортокоронарного шунтирования (АКШ).
Обязательно проконсультируйтесь с врачом в следующих случаях:
при наличии сердечной или почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, а также при приеме пожилыми пациентами диуретиков, или если по какой-либо причине наблюдается снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), например, после крупного хирургического вмешательства. При назначении Диклофенака в таких случаях необходимо контролировать функцию почек.
Нежелательные последствия могут быть сведены к минимуму при использовании максимально низкой дозы в течение самой короткой продолжительности лечения, необходимой для контроля симптомов.
Пациентам со значительными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение), назначать диклофенак следует только после тщательного рассмотрения такой возможности
Применение во время беременности и лактации
Диклофенак противопоказан во время беременности в связи с возможным отрицательным влиянием на течение беременности и внутриутробное развитие плода. Как и другие НПВП, может отрицательно влиять на способность женщин к зачатию, поэтому не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность. У женщин, имеющих проблемы с зачатием или прот ходящих обследование по поводу бесплодия, Диклофенак следует отменить.
Диклофенак противопоказан в период лактации.
При назначении Диклофенака обязательно проинформируйте врача при приеме любого из перечисленных ниже лекарственных средств. Возможно, будет необходима корректировка дозы или дополнительные обследования
дигоксин, фенитоин или препараты лития (может повыситься риск проявления побочных реакций);
диуретики и гипотензивные средства (может снизиться эффективность этих лекарств);
калийсберегающие диуретики (может наблюдаться гиперкалиемия);
другие НПВС или глюкокортикоиды (повышается риск возникновения побочных явлений со стороны ЖКТ);
ацетилсалициловая кислота (может наблюдаться снижение эффективности Диклофенака);
противодиабетические средства (может вызвать изменение уровня сахара в крови);
метотрексат (может усилиться его токсичность);
циклоспорин (может повыситься токсическое действие на почки);
антикоагулянты (необходим регулярный контроль свертываемости крови);
мифепристон (НПВС не должны использоваться в течение 8-12 дней после приема мифепристона, чтобы не снизить эффективность мефипристона);
антибактериальные средства хинолонового ряда (может увеличиваться риск судорог);
циклоспорин, такролимус или триметоприм (возможна гиперкалиемия, требуется контроль данного показателя);
сердечные гликозиды (может усугубить сердечную недостаточность и повысить концентраций в плазме крови сердечных гликозидов);
колестипол, холестирамин (всасывания Диклофенака уменьшается примерно на 30% и 60% соответственного, лекарственные средства следует принимать с интервалом в несколько часов).
антитромботические средства (возможно повышение риска кровотечения; рекомендуется контроль за показателями свертываемости).
Возможные побочные реакции
Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: часто (≥1/100,
Условия хранения
В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не следует применять препарат после даты, указанной на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Упаковка
«Белорусско-голландское совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью «Фармлэнд» (СП ООО «Фармлэнд»), Республика Беларусь, г. Несвиж, ул. Ленинская, 124- 3, тел/факс (+375 17) 262-49-94.
Описание препарата ДИКЛОФЕНАК (DICLOFENAC)
Форма выпуска, состав и упаковка
Вспомогательные вещества: лактоза, натрия крахмала гликолат (тип А), крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, полисорбат-80, тальк, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, эудражит L-30D55, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), гипромеллоза HPMC (E-15), этилцеллюлоза, краситель шоколадный коричневый, железа оксид красный, титана диоксид, пропиленгликоль.
Вспомогательные вещества: пропиленгликоль, бензиловый спирт, натрия дисульфит (натрий пиросернистокислый), моноэтаноламин, вода д/и.
Фармакологическое действие
Ингибирует синтез протеогликана в хрящах.
При ревматических заболеваниях уменьшает боли в суставах в покое и при движении, а также утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений. Уменьшает посттравматические и послеоперационные боли, а также воспалительный отек.
Подавляет агрегацию тромбоцитов. При длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие.
При местном применении в офтальмологии уменьшает отек и боль при воспалительных процессах неинфекционной этиологии.
Фармакокинетика
Не кумулирует. Связывание с белками плазмы составляет 99.7% (преимущественно с альбумином). Проникает в синовиальную жидкость, C max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме.
В значительной степени метаболизируется с образованием нескольких метаболитов, среди которых два фармакологически активны, но в меньшей степени, чем диклофенак.
Показания к применению
Суставной синдром (ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, подагра), дегенеративные и хронические воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата (остеохондроз, остеоартроз, периартропатии), посттравматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (растяжения, ушибы). Боли в позвоночнике, невралгии, миалгии, артралгии, болевой синдром и воспаление после операций и травм, болевой синдром при подагре, мигрень, альгодисменорея, болевой синдром при аднексите, проктите, колики (желчная и почечная), болевой синдром при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов.
Режим дозирования
Для детей старше 6 лет и подростков суточная доза составляет 2 мг/кг.
Наружно применяют в дозе 2-4 г (в зависимости от площади болезненного участка) на пораженное место 3-4 раза/сут.
При применении в офтальмологии частота и длительность введения определяются индивидуально.
Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 150 мг/сут.
Побочные действия
При длительном наружном применении и/или нанесении на обширные поверхности тела возможны системные побочные эффекты вследствие резорбтивного действия диклофенака.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у пожилых пациентов
Применение у детей
Особые указания
С особой осторожностью применяют при заболеваниях печени, почек, ЖКТ в анамнезе, диспептических явлениях, бронхиальной астме, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сразу после серьезных хирургических вмешательств, а также у пациентов пожилого возраста.
При указаниях в анамнезе на аллергические реакции на НПВС и сульфиты диклофенак применяют только в неотложных случаях. В процессе лечения необходим систематический контроль функции печени и почек, картины периферической крови.
Не рекомендуется ректальное применение у пациентов с заболеваниями аноректальной области или аноректальными кровотечениями в анамнезе. Наружно следует применять только на неповрежденных участках кожи.
Необходимо избегать попадания диклофенака в глаза (за исключением глазных капель) или на слизистые оболочки. Пациенты, использующие контактные линзы, должны применять глазные капли не ранее чем через 5 мин после снятия линз.
Не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет.
В период лечения лекарственными формами для системного применения не рекомендуется употребление алкоголя.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения возможно снижение скорости психомоторных реакций. При ухудшении четкости зрения после применения глазных капель не следует управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с диклофенаком антигипертензивных лекарственных средств возможно ослабление их действия.
Имеются единичные сообщения о возникновении судорог у больных, принимавших одновременно НПВС и антибактериальные препараты хинолонового ряда.
При одновременном применении с ГКС повышается риск возникновения побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.
При одновременном применении диуретиков возможно уменьшение диуретического эффекта. При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками возможно повышение концентрации калия в крови.
При одновременном применении с другими НПВС возможно повышение риска развития побочных эффектов.
Имеются сообщения о развитии гипогликемии или гипергликемии у больных с сахарным диабетом, применявших диклофенак одновременно с гипогликемическими препаратами.
При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно уменьшение концентрации диклофенака в плазме крови.
Хотя в клинических исследованиях не установлено влияния диклофенака на действие антикоагулянтов, описаны отдельные случаи возникновения кровотечений при одновременном применении диклофенака и варфарина.
При одновременном применении возможно повышение концентрации дигоксина, лития и фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови и усиление его токсичности.