Диазепам или сибазон что лучше
Бензодиазепины
Рецепторный комплекс GABA-А состоит из 5 субъединиц гликопротеина, каждая из которых имеет несколько изоформ. Рецепторы GABA-А содержат 2 α-субъединицы, 2 β-субъединицы и 1 γ-субъединицу. Каждый рецепторный комплекс имеет 2 GABA-связывающих сайта, но только 1 BZD-связывающий сайт. Сайт связывания бензодиазепина находится в специфическом кармане в месте спаривания (пересечения) субъединиц α и γ. Внутри α-субъединицы изоформ 1, 2, 3 и 5 находится остаток гистидина (H101, H101, H126 и H105 соответственно), который обладает высоким сродством к бензодиазепинам. Изоформы 4 и 6 α-субъединицы содержат остаток аргинина и не имеют сродства к BZD. BZD связываются с карманом, созданным субъединицами α и γ, и вызывают конформационные изменения в рецепторе GABA-A. Это изменение, в свою очередь, вызывает конформационные изменения в хлоридном канале рецептора GABA-А, который гиперполяризует клетку и объясняет ингибирующий эффект GABA во всей центральной нервной системе.
Рецептор BZD был классифицирован на несколько типов на основе изоформ α-субъединицы и клинических эффектов, связанных с каждым типом. Рецептор BZ1 содержит изоформу α1. Рецептор BZ1 высококонцентрирован в коре, таламусе и мозжечке; он отвечает за седативный эффект бензодиазепинов и антероградную амнезию, а также за некоторые противосудорожные эффекты диазепама. 60% рецепторов GABA-А содержат субъединицу α1. Следовательно, амнезия является распространенным побочным эффектом применения BZD, поскольку большинство рецепторов GABA-A содержат рецептор BZ1, ответственный за амнезию. Основным фактором в прогнозировании риска амнезии является растворимость липидов; чем выше растворимость липидов, тем выше риск развития амнезии. BZD с высокой растворимостью в липидах имеют более высокие скорости поглощения и более быстрое наступление клинических эффектов, чем BZD с низкой растворимостью в липидах.
Рецепторы BZ2 содержат изоформу α2 и опосредуют анксиолитическое и, в значительной степени, миорелаксантное действие BZD. BZ2-рецепторы высококонцентрированы в таких областях, как лимбическая система, двигательные нейроны и рог спинного мозга. Считается, что анксиолитические эффекты BZD опосредуются через BZ2-рецепторы, расположенные в лимбической системе, а миорелаксантные свойства опосредуются через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах. Не все BZD взаимодействуют с одним и тем же типом рецептора BZ или с одинаковым сродством к конкретному рецептору. Эти различия в изоформах α-субъединиц, аффинности типа BZ-рецепторов и расположении в центральной нервной системе объясняют различные эффекты различных BZD.
Фармакокинетические свойства препарата определяют его начало и продолжительность действия. В частности, фармакокинетика описывает поглощение, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства (то есть то, что организм делает с лекарственным средством). Фармакокинетика (определение начала действия и продолжительности действия лекарственного средства) зависит от пути введения, абсорбции и объема распределения. BZD можно вводить в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных, сублингвальных, интраназальных или ректальных гелеевых форм. Характеристики препарата, включая растворимость липидов, связывание с белками плазмы и размер молекул, влияют на объем распределения.
Фармакодинамика описывает реакцию рецепторов на лекарство и механизм, посредством которого эти эффекты возникают (то есть то, что лекарство делает с организмом). Люди по-разному реагируют на одно и то же лекарство, и часто эти разные ответы отражают фармакокинетику и / или фармакодинамику у разных пациентов. Фармакодинамика и фармакологические эффекты лекарств описаны в терминах кривых доза-ответ, которые изображают взаимосвязь между дозой и полученным фармакологическим эффектом. Кривые доза-эффект предсказывают влияние препарата на пациента при увеличении дозы. Титрование препарата следует проводить исходя из ожидаемой фармакодинамики.
С фармакологической точки зрения бензодиазепины обычно хорошо всасываются желудочно-кишечным трактом после перорального приема. После внутривенного введения бензодиазепины быстро распространяются в мозг и центральную нервную систему.
Некоторые BZD оказывают дополнительное действие посредством производства активных метаболитов, что является важным фактором при назначении этих агентов. Мидазолам, один из BZD короткого действия, не производит активных метаболитов. Однако диазепам, BZD пролонгированного действия, продуцирует активные метаболиты оксазепама, десметилдиазепама и темазепама. Эти метаболиты еще больше увеличивают продолжительность действия препарата и должны стать серьезным фактором для лечения некоторых групп пациентов, особенно пожилых людей и пациентов с обширными заболеваниями печени.
Бензодиазепины классифицируются с точки зрения периода полувыведения. BZD короткого действия имеют средний период полувыведения 1-12 часов, BZD промежуточного действия имеют средний период полувыведения 12-40 часов, а BZD длительного действия имеют средний период полувыведения 40-250 ч. Как отмечалось ранее, 5 периодов полураспада, как правило, необходимы для выведения агента из организма, что значительно увеличивает количество часов, в течение которых препарат находится в организме.
Алпразолам
Клоназепам
Клоназепам был вторым высокоэффективным BZD. Клоназепам ведет себя как агонист GABA-А-рецептора., как высокоэффективный пролонгированный препарат, а также как агонист серотонина. Клоназепам обладает противосудорожным и анксиолитическим действием. Одно исследование показало, что клоназепам, по крайней мере, так же эффективен, как литий, для лечения острой мании. В сочетании с блокаторами обратного захвата серотонина клоназепам, по-видимому, ускоряет реакцию лечения на паническое расстройство. В другом исследовании, клоназепы зарекомендовали себя как эффективные для лечения панических расстройств, как алпразолы, но прекращение не вызывает симптомы отменыиз-за длительного периода полувыведения клоназепама. Поскольку клоназепам проявляет низкую растворимость в липидах, он менее вероятно вызывает антероградную амнезию по сравнению с другими высокоэффективными BZD. Например, клоназепам вдвое менее растворим в липидах, чем алпразолам, поэтому побочные эффекты у пациентов с амнезией снижаются. Клоназепам также имеет относительно более низкую аффинность связывания с рецепторами GABA-А, чем другие высокоэффективные BZD.
Клоназепам, применяемый для лечения панических расстройств, следует начинать с дозы таблеток по 0,25 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение 3 дней, после чего дозу следует увеличить до таблеток по 0,5 мг два раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 1-4 мг. Для лечения судорожных расстройств взрослым/ следует начинать с таблеток по 0,5 мг, принимаемых перорально 3 раза в день. В педиатрической популяции, начиная с дозы 0,01-0,03 мг / кг, рекомендуется перорально разделить на 2 или 3 дозы. Максимальная доза в этой популяции не должна превышать 0,1-0,2 мг / кг в 3 приема.
Диазепам
Диазепам представляет собой BZD средней активности длительного действия, который используется в качестве противосудорожного средства и для анксиолиза, седации и миорелаксации. Диазепам, один из наиболее распространенных бензодиазепинов, используемых при тревоге, доступен в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных и ректальных гелеевых форм. Диазепам с одинаковым сродством взаимодействует со всеми BZD-чувствительными рецепторами в центральной нервной системе. Анксиолитические эффекты наблюдаются при низких дозах из-за взаимодействия диазепама с α2-содержащими рецепторами в лимбической системе. В более высоких дозах диазепам может обеспечивать миорелаксацию в дополнение к анксиолизу; миорелаксантный эффект главным образом опосредуется через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах и в меньшей степени через взаимодействие с α3-содержащими рецепторами. Конечно, при более высоких дозах также отмечается седация и антероградная амнезия, но эти эффекты являются α1-опосредованными. Диазепам уникален тем, что его метаболизм в печени вырабатывает активные метаболиты оксазепама, темазепама и десметилдиазепама, каждый из которых оказывает свое собственное действие. Эти метаболиты и их действия объясняют длительный период полувыведения диазепама, который увеличивается приблизительно на 1 час для каждого года в возрасте старше 40 лет (например, период полувыведения диазепама у 75-летнего ребенка составляет приблизительно 75 часов).
Таким образом, при назначении этого препарата клиницисты должны учитывать потенциальные побочные эффекты, связанные с накоплением активного метаболита, такие как передозировка и антероградная амнезия. Эти побочные эффекты могут быть серьезными и продолжительными, особенно у пожилых людей и у лиц с нарушениями функции печени или почек. Для внутривенного введения диазепам должен быть приготовлен в растворе с пропиленгликолем, чтобы быть водорастворимым. Диазепам, применяемый при тревоге, может быть назначен в виде 2-10 мг перорально 2-4 раза в день в зависимости от тяжести симптомов и возраста пациента. Обе внутримышечные и внутривенные формы также доступны для анксиолиза и должны вводиться в дозах 2-10 мг каждые 3-4 часа, в зависимости от тяжести симптомов и возрастных факторов. В качестве дополнения к антисейзерной терапии или для расслабления мышц рекомендуется принимать по 2-10 мг перорально до 4 раз в день. При эпилептическом статусе врачи первоначально вводят 5-10 мг внутривенно каждые 15 минут до максимальной дозы 30 мг. При необходимости эту дозу можно повторить через 2-4 часа.
Побочные эффекты бензодиазепинов
Серьезные побочные эффекты могут возникнуть, когда BZD вводят с другими лекарственными средствами, такими как опиоиды. В сочетании с опиоидами сердечно-сосудистые и гемодинамические нарушения становятся более значительными. Влияние угнетения дыхания на самопроизвольную вентиляцию резко возрастает, когда опиоиды используются в сочетании с BZD, и эти эффекты зависят от дозы. Респираторные депрессорные эффекты также преувеличены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Раздражение вен может происходить с диазепамом и лоразепамом;оба средства обычно вводятся в условиях стационара или паллиативной помощи в виде внутривенных препаратов.
Применение бензодиазепинов у пожилых людей
С возрастом у людей наблюдается постоянное снижение функции гомеостатических механизмов в организме, особенно центральной нервной системы, печени и почек. Исследования показали, что в зависимости от старения происходят многочисленные изменения в центральной нервной системе, включая гибель нейронов и их замену пролиферирующими глиальными клетками, снижение внутриклеточных ферментов и уменьшение дендритных синапсов.
Токсичность бензодиазепинов
Амнезия
Рассторможенность
Другим касающимся эффекта накопления токсичных BZD и их метаболических побочных продуктов является потеря ингибирования или рассторможенность, которая может привести к тому, что человек будет вести себя не в свойственной ему манере, попадая в опасные ситуации из-за нарушения понимания риска. Распространенные сценарии включают сексуальное поведение с высоким риском и безрассудное вождение. Одно исследование показало, что использование BZD примерно вдвое увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий. Кроме того, автомобильные исследования показали, что ослабляющие эффекты BZD и родственных соединений могут все еще присутствовать после 1 недели ежедневного лечения (продемонстрировано для диазепама, лоразепама, альпидема и суриклона), хотя может развиться толерантность.
Делирий
Другие лекарства, в том числе опиоиды, алкоголь и безрецептурные средства для сна, могут оказывать аддитивное или синергетическое действие на центральную нервную систему и дыхательную функцию.
Боремся с депрессией: 10 современных препаратов
Депрессия — актуальная проблема, количество обращений к врачам ежегодно растет. Решить ее может обращение к психотерапевту и прием антидепрессантов. Это лекарства, которые регулируют выработку гормонов и биохимические процессы в организме. Назначать их самому себе категорически запрещено, так как это сложные препараты с определенными ограничениями, побочными эффектами. Врач должен разрешать их назначение и контролировать прием. Мы расскажем, какие из них наиболее эффективны и распространены в медицине, сколько у них плюсов и минусов.
Что подразумевают под депрессией
Второй тип — эндогенный. Проблема появляется не от крупных внешних потрясений, а из-за внутренних причин. Человек постоянно недоволен собой, подвергает себя критике. У многих пациентов бывают панические атаки, преследует чувство страха, тревоги.
Сколько времени длится депрессивный период
Многие люди принимают за депрессию обычные периоды упадка настроения. Если они длятся недолго и быстро сменяются периодами подъема, то о депрессивном состоянии речь не идет. Проблема очевидна, когда симптомы сохраняются месяцами и кардинально меняют жизнь человека. Тогда нужно обратиться к врачу.
Что происходит с организмом
Наиболее распространенная теория — нарушение функций нейромедиаторов, находящихся в головном мозгу. Эти вещества передают сигналы от нейрона к нейрону и отвечают за настроение человека. Дисфункция приводит к замедлению скорости этой передачи и уменьшению количества самих нейромедиаторов. Более всего страдает серотонин, который называют «гормоном счастья». Для наглядности этот биохимический процесс можно сравнить, например, с падением уровня сахара в крови при сахарном диабете.
Как проходит лечение депрессии
Лечили депрессию по-разному. В античном мире — рвотными и слабительными веществами. В эпоху Возрождения — вином и солнечными ваннами. В эпоху Просвещения — внешними раздражителями, например, насекомыми. XIX век принес новые рецепты — в частности, раствор камфоры в винной кислоте. Лечение включало и прием средств, которые сейчас перестали разрешать для продажи, а некоторые признаны наркотическими.
Очевидно, все эти средства никак не влияли на повышение количества серотонина. А лечение заключается именно в том, чтобы нормализовать его выработку. Это удалось сделать после создания современных антидепрессантов, которые имеют минимум побочных эффектов, безопасны для организма и не вызывают привыкания. Это лекарства, действие которых направленно именно на выравнивание нарушенного баланса нейромедиаторов: серотонина, норадреналина, дофамина.
Назначение
Если здоровому человеку пить антидепрессивные средства, никакого эффекта не будет. Пациенту с депрессией их прием поможет:
Психиатры назначают антидепрессанты при хронических спинных, головных болях. А также при синдроме раздраженного кишечника, недержании и других случаях, когда организм перестает вырабатывать собственные обезболивающие. Прием лекарств помогает восстановить механизмы подавления боли.
Принимать данные средства можно только по рецепту врача, так как многие из них — сильные стимуляторы. Самостоятельное назначение может стоить дорого — состояние может ухудшиться. Только врач правильно рассчитает, сколько лекарства принимать в сутки. Параллельно с лечением у психиатра, невролога обязательно нужна консультация психотерапевта.
Меры предосторожности
Лучшие антидепрессанты
В 2017 году международная группа ученых провела масштабное исследование на предмет эффективности действия современных антидепрессивных средств. В медицине давно спорят о том, что часть препаратов дает лишь эффект плацебо. Целью исследования было выяснить, какие из них максимально эффективные и действующие. В проекте приняли участие 116 тысяч пациентов, а его результаты опубликовало авторитетное издание Lancet. Предлагаем список лучших.
1. Агомелатин
Препарат нового поколения. Агомелатин используют при сильных депрессивных расстройствах, высоких уровнях тревожности. Усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, стимулирует мелатониновые рецепторы. Стандартная терапевтическая доза —25-50 мг 1 раз/сут. Помогает восстановить нормальную структуру сна, избавиться от тревожного состояния и панических атак.
+ Не оказывает отрицательного воздействия на внимательность и память.
+ Отсутствует заторможенность в течение дня.
+ Нет сексуальных отклонений.
+ Отсутствует взаимосвязь с артериальным давлением.
+ При прекращении приема не нужно уменьшать дозировку.
— В 1-10% случаев отмечено повышение потоотделения, диарея, запор.
— Возможна повышенная усталость, сонливость.
— Отсутствуют доказательные исследования безопасности для людей с почечной, печеночной недостаточностью, поэтому таким пациентам рекомендовано воздержаться от приема лекарств с действующим веществом агомелатином.
2. Амитриптилин
Антидепрессивное средство трициклической группы. Причем Всемирная организация здравоохранения считает Амитриптилин самым надежным в этой группе. Стандартная доза —200-250 мг/сут. Действие — в блокировании обратного захвата нейромедиаторов. Хорошее лекарство для средних, тяжелых нарушений эндогенного типа. Дополнительно обладает седативным и снотворным действием. Эффективно при лечении нейропатической боли, для профилактики мигрени.
+ Препараты с действующим веществом амитриптилином стоят недорого.
+ Высокая надежность, минимум побочных эффектов.
+ Относительно безопасен в период грудного вскармливания.
— Возможный побочный эффект в виде ухудшения зрения, сухости во рту.
— Снижение артериального давления.
— У отдельных пациентов возникают запоры.
3. Эсциталопрам
Относится к группе современных лекарств, подавляющих, задерживающих обратный захват серотонина (СИОЗС). Чаще всего его рекомендуют принимать при тревожных состояниях, панических атаках. Принимают однократно, стандартная доза 10 мг в сутки. Эсциталопрам обладает более мягким действием и его назначают пациентам, которым противопоказаны трициклические препараты.
+ Стойкий эффект наступает уже через 3 месяца.
+ Показан пациентам с нарушениями сердечно-сосудистой системы.
— У отдельных пациентов нарушаются функции ЖКТ, что чаще всего выражается в диарее.
— В первые 2 недели возможно повышение тревожности, поэтому рекомендуется начинать лечение с низких доз и постепенно повышать их.
— Противопоказан при беременности и лактации.
4. Миртазапин
Лекарство тетрациклической группы. Миртазапин — хороший стимулятор при тревожных депрессиях, обладает умеренным седативным действием. Среднее количество — 30 мг/сут, необходимо употреблять однократно. Обычно его назначают пациентам, которые теряют интерес к жизни, перестают испытывать радость, удовольствие. Эффективен при коррекции сна, в частности, ранних пробуждений.
+ Более раннее начало действия по сравнению с СИОЗС (1 неделя).
+ Хорошо сочетается с большинством лекарств общей группы.
+ Полный эффект — уже через 4 недели.
+ Не влияет на сексуальную функцию.
— Действующее вещество миртазапин противопоказано при сахарном диабете, артериальной гипотензии, повышении внутриглазного давления.
— В период приема нужно осторожно водить автомобиль и заниматься потенциально опасными видами работ.
— У 18% пациентов наблюдается сонливость, 15% — сухость во рту, 5% — снижение веса. Другие побочные эффекты встречаются в 1-3% случаев.
5. Пароксетин
Относится к группе СИОЗС, применяется чаще всего при выраженном ощущении тревоги, панике, социальной фобии, ночных кошмарах, стрессах после травм. Пароксетин может разрешать проблемы тревожной депрессии, тревожно-фобических нарушений. Принимают раз в сутки в дозе 20 мг.
+ Наиболее мощный стимулятор среди СИОЗС.
+ Быстро проходят тревога и бессонница.
+ Минимально выражены побочные эффекты в виде рвоты, диареи.
+ Подходит пациентам с сердечно-сосудистыми проблемами.
— Не подходит пациентам с выраженным двигательным, психическим торможением.
— Опасный для плода при приеме в период беременности.
6. Флуоксетин
Одно из наиболее распространенных антидепрессивных средств группы СИОЗС. Известен под названием «прозак». Флуоксетин дополнительно известен как хороший стимулятор, положительно влияющий на настроение. У пациентов проходит чувство страха, напряженность, тревога, мрачная неприязнь к окружающим. В зависимости от показаний среднесуточная доза — 20-60 мг.
+ Влияние на работу сердца практически отсутствует.
+ Не вызывает седативного эффекта.
+ Средство эффективно для пациентов с моторной заторможенностью и чрезмерной дневной сонливостью.
— Может вызывать снижение массы тела.
— При сахарном диабете возможна гипогликемия.
— Противопоказан при выраженном нарушении функции почек.
7. Флувоксамин
Еще одно лекарство из группы СИОЗС. Флувоксамин похож на прозак Флуоксетин, однако действует быстро и может стоить дешевле. Эффект — в более активном замедлении обратного захвата серотонина нейронами. Показан при депрессиях различного происхождения, а также обсессивно-компульсивных расстройствах. Средняя суточная доза — 100 мг.
+ Более низкая цена, чем у традиционного прозака.
+ Более быстрое действие по сравнению с ним.
+ Относительно незначительные побочные эффекты (диарея, сухость во рту, сонливость).
— Противопоказан при сахарном диабете.
— Беременным — с осторожностью, при лактации — запрещено.
— У некоторых пациентов вызывает тошноту.
8. Сертралин
Один из широко применяемых и универсальных препаратов группы СИОЗС. Им лечат практически любые депрессивные состояния, панические расстройства, социальные фобии. Однако в тяжелых клинических случаях сертралин может быть недостаточно эффективен. Стандартная доза — 50 мг/сут.
+ Нет кардиотоксического действия.
+ Психомоторная активность пациента не меняется.
+ Не увеличивает массу тела.
+ Хорошо сочетается с другими группами антидепрессантов.
— В первые 2 недели могут быть проблемы со сном, диарея.
— Побочные эффекты сексуального характера.
9. Эсциталопрам
Средство относят к СИОЗС. Его отличие — в эффективности при депрессии, которая сопровождается непроизвольными движениями (тик, тремор, жевание, причмокивание). Эсциталопрам назначают пациентам с паникой, тревогой, фобиями, навязчивыми мыслями или действиями. Ежесуточная доза — 20 мг.
+ Эффективен при поздней дискинезии.
+ Один из наиболее мощных СИОЗС.
+ Более выраженный тимолептический эффект (улучшение настроения) по сравнению со многими антидепрессантами этой же группы.
— У некоторых пациентов в течение 2 недель после начала приема усиливается тревога.
— Возможны расстройства ЖКТ, бессонница, возбуждение.
— При беременности применяют лишь в крайних случаях, с кормлением несовместим.
10. Венлафаксин
Относится к группе СИОЗСиН. Кроме блокировки обратного захвата серотонина, Венлафаксин аналогично действует и в отношении еще одного нейромедиатора — норадреналина. Лекарство назначают при депрессивных состояниях различного происхождения, социальных фобиях, тревоге, панике. Обычно принимают 150 мг в сутки.
+ Лучше переносится пациентами, чем большинство трициклических средств.
+ Более выраженный эффект по сравнению с классическими СИОЗС.
+ Меньшее количество противопоказаний.
— Традиционные для большинства антидепрессантов побочные эффекты: тошнота, сонливость, сухость во рту, диарея или запор.
— Может повышать глазное давление.
— Наиболее сильный синдром отмены среди антидепрессивных препаратов.
Приведенный нами список нельзя использовать как рекомендации. В любом случае проконсультируйтесь с врачом перед приобретением. Будьте здоровы!
Место феназепама в современном применении бензодиазепиновых транквилизаторов
Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России, отдел терапии психических заболеваний
РЕЗЮМЕ В статье в историческом аспекте освещаются вопросы клинического применения бензодиазепиновых транквилизаторов и детально описываются свойства оригинального отечественного препарата этой группы – феназепама. Показано место феназепама в ряду современных анксиолитических средств. На основании данных литературы дан анализ его клинического применения в различных областях психиатрии и у больных с соматическими заболеваниями.
С появлением в 60-ых годах бензодиазепиновых транквилизаторов практически завершилась психофармакологическая революция. К возникшим несколько раньше нейролептикам и антидепрессантам добавилась группа транквилизаторов, что позволило специалистам в области психического здоровья сформировать широкий арсенал лекарственных средств для лечения психических расстройств. В нашей стране наиболее известным и изученным бензодиазепиновым транквилизатором является отечественный препарат Феназепам. Изучение свойств Феназепама началось в ряде ведущих клиник страны, в том числе и Московском НИИ психиатрии, с 1976 года. Уже первые исследования [1,2,3], проведенные в нашей клинике с вовлечением значительного количества больных (143 пациента) убедительно показали, что препарат обладает быстрой (3–5 дней) и выраженной способностью редуцировать тревогу, страх, различные нарушения сна, вегетативные расстройства, сенесто-ипохондрический и обсессивный синдромы. Таким образом, открытие бензодиазепиновых транквилизаторов позволило существенно расширить возможности психиатра, особенно в области малой психиатрии (неврозы, обсессивно – компульсивное расстройство, постстрессовые расстройства и др.).
Однако после десятилетий широкого и успешного применения бензодиазепинов в мировой психиатрии начали возникать и проблемы, связанные с применением этой группы препаратов. Так, бесконтрольное, зачастую неоправданное применение этой группы лекарств привело к злоупотреблению ими и формированию зависимости.
Трагичность судьбы бензодиазепиновых транквилизаторов заключается в том, что помимо мощного и быстрого фармакотерапевтического действия эти препараты обладают и некоторым аддиктивным потенциалом. Способность производных бензодиазепинов вызывать формирование лекарственной зависимости, широко описана в литературе [4,5,6,7,8]. Однако дать взвешенную оценку этого эффекта еще предстоит.
В настоящее время проделана большая работа по определению длительности курсов терапии бензодиазепинами, так как основной проблемой, приводящей к формированию зависимости, является необоснованно длительный прием этой группы транквилизаторов. Так, в широко известном исследовании Balter M.B. [9] показано, что в США к 1979 году более 15% пациентов, принимавших бензодиазепины, получали их более 1 года, а к 1990 году это число увеличилось до четверти всех принимавших анксиолитики. При проведении фармакоэпидемического исследования амбулаторных больных выявлено, что среди пациентов, принимавших производные бензодиазепина, лишь 5,6% принимали их менее полугода, а остальные получали их в течение более длительных сроков [10]. Приведенные данные убедительно показывают, что проблема злоупотребления препаратами данной группы связана в первую очередь с неоправданно длительными курсами лечения.
Начиная с 90-ых годов, в связи с описанными проблемами, большинство международных и отечественных рекомендаций предлагает резко ограничить длительность лечения бензодиазепиновыми транквилизаторами до 1 месяца или даже 1–2 недель для купирования острой симптоматики [7, 11, 12]. Был проведен ряд мероприятий, ограничивающих частоту назначений, приведших, однако к спорным результатам. Так, программа, проводившаяся в штате Нью-Йорк с 1988 по 1990 годы, ограничивающая выписку рецептов на транквилизаторы, привела к снижению их употребления на 57%, однако, параллельно увеличилось употребление других психоактивных веществ, в первую очередь барбитуратов и алкоголя [13]. При этом, несмотря на появление новых высокоэффективных психотропных препаратов, в первую очередь антидепрессантов последних поколений (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН) и прегабалина, спектр применения бензодиазепиновых транквилизаторов остается широким и охватывает практически все нозологии. В области малой психиатрии бензодиазепины остаются незаменимыми. В последние годы в США и Европейском союзе применение (выписка рецептов на бензодиазепины) остается достаточно стабильным (рис. 1), в то время как в России – неуклонно снижается (рис. 2).
По мнению А.Б. Смулевича с соавт. (1976) [14], бензодиазепиновые транквилизаторы принципиально не отличаются по спектру психотропной активности, а особенности их терапевтического действия зависят от мощности анксиолитического эффекта. Феназепам, по данным Ю.И. Вихляева, Т.А. Ворониной [10], в этом отношении является одним из наиболее высокопотентных (мощных) транквилизаторов. В свете проблем, связанных со злоупотреблением бензодиазепиновыми транквилизаторами, современные руководства рекомендуют использование препаратов этой группы с длительным периодом полувыведения, к которым относится Феназепам [15]. Кроме того, важным фактором для возможности гибкого применения препарата является существование его инъекционной формы.
Мишенью действия Феназепама являются ГАМК-ергические рецепторы. В связи с тем, что ГАМК-ергические синапсы распространены практически во всех отделах головного мозга (кора, мозжечок, лимбическая система, базальные ганглии и др.), препарат воздействует на большую часть функций головного мозга.
Как все производные 1,4-бензодиазепина, Феназепам обладает следующими эффектами: анксиолитическим, антиобсессивным, седативным, снотворным, вегетотропным, противосудорожным, миорелаксирующим. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ, время достижения максимальной концентрации Феназепама в крови от 1 до 2 часов, период полувыведения из организма от 6 до 10 часов, экскреция препарата в основном осуществляется через почки.
Главной клинической мишенью Феназепама является тревожный синдром любого происхождения (неврозы, депрессия, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, социальная фобия, обсессивно – компульсивное расстройство, психозы). По анксиолитическому действию Феназепам является одним из наиболее мощных транквилизаторов, сопоставимым по активности с лоразепамом, выгодно отличаясь от него длительностью эффекта, более чем в 2 раза превосходит диазепам, в 5 раз клоназепам и нитразепам [11]. В 1988 году был сделан обзор 15 клинических исследований, включивших более полутора тысяч пациентов [16]. В большинстве случаев (60%) Феназепам применялся в виде монотерапии, в 40% комбинировался с препаратами других групп (нейролептики, антидепрессанты, нормотимики). Суточные дозы составляли в среднем 3–5 мг/сут. В результате проведенного лечения значительное улучшение было зарегистрировано у 63, 3 %, у 28,8% эффект был незначительным и лишь у 7,9% эффект отсутствовал. Наиболее эффективным Феназепам оказался при лечении психических нарушений невротического уровня, в структуре которых преобладала тревога. Уже в первые дни после назначения Феназепама наблюдалось значительное уменьшение тревожного напряжения, раздражительности, нарушений сна, соматовегетативных расстройств. Было также отмечено, что достигнутый после одного месяца терапии эффект оказался стойким. Кроме того, было установлено, что применение препарата при аффективных расстройствах оказалось эффективным в случае преобладания в структуре депрессивного синдрома тревоги и, наоборот, наименее действенным – при преобладании в клинической картине проявлений витальной депрессии и адинамических расстройств. На основании обобщенных данных было выяснено, что использование препарата в качестве монотерапии психотических расстройств являлось малоэффективным. Таким образом, эффективность препарата снижалась, если уровень расстройств смещался от невротического уровня к психотическому.
Исследование вегетотропного действия Феназепама у пациентов невротического уровня в суточной дозе 3 мг в сравнении с диазепамом в дозе 40 мг/сут показало, что действие Феназепама проявлялось на 4–5-й день, совпадая с анксиолитическим действием. Выраженный вегетотропный эффект наступал на 10–12-й день. Применение Феназепама оказалось более действенным при симпатоадреналовой структуре вегетативного криза, чем при вагоинсулярной. По терапевтическому действию на вегетативную симптоматику Феназепам оказался более эффективен, чем диазепам [17].
Изучение действия Феназепама при агрипнических расстройствах показало отчетливое положительное влияние на все виды расстройств сна (нарушения засыпания, ночные пробуждения, ранняя бессонница), превосходящее по степени выраженности и быстроте наступления все другие транквилизаторы, включая диазепам. Действие препарата, как правило, не сопровождалось утренней сонливостью и вялостью [18]. Эффективен Феназепам и при нарушениях сна алкогольного происхождения [19]. Необходимо подчеркнуть, что назначение Феназепама в качестве снотворного препарата должно учитывать рекомендованные в настоящее время ВОЗ и отечественными руководствами сроки, то есть длительностью не более 1 месяца [7, 11, 12].
В обзоре, обобщающем применение бензодиазепиновых транквилизаторов при эпилепсии, отмечается, что Феназепам успешно применяется в комбинированной терапии с антиконвульсантами для лечения различных видов припадков [19, 20]. Введение в схему Феназепама при терапии резистентных полиморфных припадков приводило к полному прекращению или уменьшению их частоты вдвое у 60% больных [21, 22].
Важную роль бензодиазепиновые транквилизаторы играют в терапии соматических и психосоматических заболеваний. Так, в обзорной работе В.А. Райского [21] отмечена высокая эффективность бензодиазепинов при тревожных, тревожно-фобических и сопровождающих их вегетативных расстройствах при сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, легочных и других заболеваниях. При этом, в зависимости от поставленной задачи, препарат оказывал как основное анксиолитическое, так и гипно-седативное, противосудорожное и миорелаксантное действие. Отмечено, что Феназепам в дозах 1,5–2 мг/сут превосходил по всем видам действия диазепам и нитразепам и показывал равные результаты с лоразепамом. Также было отмечено его умеренное анальгезирующее действие [23].
Широкое применение получил Феназепам в кардиологии. Основным показанием для лечения Феназепамом являются нейрогуморальные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы в виде вегетативных пароксизмов симпатико-адреналового типа с кардиалгией, гипергидрозом, тахикардией, сопровождающихся страхом смерти и психомоторным возбуждением. Применение Феназепама в дозе 1–3 мг/сут купирует вегетативные пароксизмы, нарушения сна, кардиалгии [24]. Есть данные, что Феназепам в дозе 1,5 мг/сут оказывает антиаритмическое действие на различные нарушения сердечного ритма – предсердную, желудочковую, наджелудочковую экстрасистолию, пароксизмы мерцания предсердий. Наиболее эффективен Феназепам (69%) у пациентов с ассоциацией нарушений сердечного ритма с невротическими расстройствами [14].
Феназепам с успехом используется в комплексной терапии при ишемической болезни сердца (ИБС). Так, уже в первые дни приема препарата нормализуется ночной сон, уменьшаются тревога и страх за свою жизнь и здоровье, раздражительность, фиксация на различных проявлениях болезни. Значительное положительное действие Феназепам оказывает на вегетативно-сосудистые дисфункции – головную боль, потливость, дыхательную аритмию. Было установлено, что Феназепам при неврозоподобных расстройствах у больных с ИБС более эффективен (70%) по сравнению с диазепамом (62%) и хлордиазепоксидом (49%) [25].
Бензодиазепины широко применяются в анестезиологии и реаниматологии. Их используют для предоперационной седации, в качестве вводного препарата для общей анестезии и потенцирования ее эффекта.
Феназепам применяется для седации тяжелобольных, находящихся на искусственной вентиляции легких. Препарат обладает способностью блокировать механизмы психогенной провокации приступов бронхиальной астмы, которая наблюдается у 19–51% больных [26].
Феназепам используется в гинекологической практике при лечении синдрома предменструального напряжения. Показано, что он более эффективен, чем традиционно используемая гормональная терапия [27].
Наличие у Феназепама миорелаксантного действия допускает его применение при неврологических расстройствах: экстрапирамидные нарушения, повышение мышечного тонуса (поздние дискинезии, эссенциальный тремор, синдром беспокойных ног) [28]. Имеется успешный опыт применения препарата при головных болях (головная боль напряжения, мигрень, посттравматическая энцефалопатия) [29]. Наличие у бензодиазепинов седативного и вегетостабилизирующего действия, способности редуцировать спастические явления, снижать содержание в желудочном соке пепсинов и соляной кислоты обосновывает их применение в гастроэнтерологической практике при лечении язвенной болезни желудка, дискинезии желудочно-кишечного тракта, неспецифического язвенного колита и др. [9]. В суточной дозе 2–3 мг Феназепам оказался эффективен при кардио- и ангионеврозах, синдроме гипервентиляции, «раздраженного желудка», «раздраженной толстой кишки», «раздраженного мочевого пузыря» [30].
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о широком использовании Феназепама в общесоматической практике. Широта и многообразие клинического профиля Феназепама делает возможным его применение во многих областях медицины.
В тоже время необходимо учитывать важнейшие вопросы переносимости, нежелательных явлений, а также режим дозирования и критерии длительности курсов терапии бензодиазепинами. Производные 1,4 бензодиазепина являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в медицине, что обусловлено «широким коридором» между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах как следствии лечения Феназепамом и другими транквилизаторами в терапевтических дозах не выявлено [12], крайне редки летальные исходы при передозировке бензодиазепинами [31]. Препараты не оказывает значимого влияния на сердечно-сосудистую, печеночную, эндокринную и мочевыделительную системы [32]. Однако при назначении Феназепама стоит учитывать возможность его взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и соматической практике. Нужно упомянуть о способности бензодиазепиновых транквилизаторов в сочетании с барбитуратами и опиатами угнетать дыхательный центр. Стоит учитывать это возможное осложнение и при назначении Феназепама у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких [3, 18].
Значительно более серьезным аспектом неадекватного использования бензодиазепиновых анксиолитиков является синдром отмены. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправданно длительного (более 1 месяца) курса терапии. Типичными симптомами отмены являются тревога, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышенное потоотделение, головокружение [33]. В подавляющем большинстве случаев для купирования явлений синдрома отмены достаточно использовать отмененный препарат. Так, при опросе врачей общей практики и психиатров г. Москвы, из случаев, оцененных как синдром отмены, в 83% отмечалась легкая форма расстройства, не потребовавшая медикаментозного лечения. В литературе по этому вопросу существуют полярные мнения. Число пациентов с синдромом отмены колеблется от 0,1 до 100% [34]. Зачастую крайне сложно отличить явления этого феномена от проявлений основного заболевания, протекающего преимущественно с тревожной симптоматикой [35]. Чтобы избежать развития синдрома отмены и формирования зависимости при применении бензодиазепиновых транквилизаторов, помимо ограничения курсовой длительности, можно пользоваться несколькими простыми рекомендациями, приведенными в таблице 1.
Таким образом, Феназепам эффективен при различных состояниях и имеет сферу применения практически в любой области медицины, являясь высокоэффективным, быстродействующим и безопасным средством для решения огромного количества тактических задач, с которыми клиницисты часто сталкиваются в своей практике. В то же время не рекомендуется назначение Феназепама (как и всех производных бензодиазепина) в качестве длительной терапии. Курс лечения препаратом не должен превышать 1 месяц [11, 12]. Очевидно, что совокупность широкого терапевтического профиля препарата, мощность и безопасность его действия по-прежнему определяют высокую востребованность Феназепама при лечении больных тревожными (невротическими) и психосоматическими расстройствами.