Что такое гипергомоцистеинемия и как лечить

Гипергомоцистеинемия как фактор риска патологии беременности, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера. Почему нужно принимать витамины и фолиевую кислоту по назначению врача. Часть 1

Гипергомоцистеинемия как фактор риска патологии беременности, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера

Прошло почти сто лет с момента открытия первых витаминов и признания их важности для организма. Тем не менее в книгу знаний по этой теме добавляются новые главы. В последнее время появляется все больше научных сообщений о гипергомоцистеинемии как следствии дефицита фолиевой кислоты или (и) витаминов группы В.

В этой статье рассмотрены научные работы, в которых обсуждалась взаимосвязь между дефицитом витаминов, гипергомоцистеинемией и некоторыми общими проблемами со здоровьем. Но пациенты должны понимать, что назначать любые витамины должен только врач, и только после получения результатов анализов.

Как возникает гипергомоцистеинемия?

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, она играет важную роль в ряде жизненно важных функций клеток, определяющих правильное здоровье всего организма. Хотя присутствие этой аминокислоты в умеренных и низких концентрациях не представляет опасности для здоровья, ее высокая концентрация может нарушить физиологические процессы в клетках. Особенно это касается тканей, претерпевающих интенсивное развитие. Как оказалось, гипергомоцистеинемия — причина многих заболеваний.

В организме есть два механизма для поддержания надлежащего (безопасного) уровня гомоцистеина. Эта аминокислота может метаболизироваться до метионина или цистеина. Эти ферменты используются в первом метаболического цикле, в результате которого производится метионин. Это аминокислота, которая используется в дальнейших метаболических процессах организма.

Схема реметилирования метионина

Схема реметилирования метионина

» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?fit=450%2C161&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?fit=900%2C322&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/%D0%A1%D1%85%D0%B5%D0%BC%D0%B0-%D1%80%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BB%D0%B8%D1%80%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D1%8F-%D0%BC%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D0%BD%D0%B0.jpg?resize=900%2C322&ssl=1″ alt=»Схема реметилирования метионина» width=»900″ height=»322″ srcset=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?resize=450%2C161&ssl=1 450w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Схема-реметилирования-метионина.jpg?resize=768%2C275&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Схема реметилирования метионина

На втором этапе метаболического распада гомоцистеина производится бета-синтаза цистатионина. Благодаря действию этого фермента сера передается от гомоцистеина к цистеину. У всех людей, которые потребляют достаточное количество необходимых катализаторов вышеуказанных реакций (фолаты, витамин B 6 и витамин B 12), концентрация гомоцистеина поддерживается в безопасных пределах.

Повышенный уровень гомоцистеина (гипергомоцистеинемия) может быть результатом генетически обусловленной модификации ферментов, необходимых для расщепления этого соединения. Другой причиной гипергомоцистеинемии может быть недостаточный уровень витаминов. В 6, вит. B 12 и фолиевой кислоты в рационе.

Согласно результатам исследований, опубликованных в The Netherlands Journal of Medicine, возникновение гипергомоцистеинемии представляет значительный риск для здоровья.

Во многих случаях превращение одной аминокислоты в MTHFR отвечает за гипергомоцистеинемию, и именно это нарушает превращение гомоцистеина в метионин. У людей с этим генетическим дефектом увеличивается риск сердечных заболеваний и осложнений при беременности.

Ученые из Ягеллонского университета изучали взаимосвязь между ранним началом атеросклероза и гипергомоцистеинемией у 73 человек из 15 семей. В этой группе до 45% людей страдали гипергомоцистеинемией, и, кроме того, у 51% людей уровень фолиевой кислоты был ниже среднего значения, рассчитанного для всей исследуемой группы. У большинства людей в этой группе была генетически определенная неправильная структура MTHFR. Исследование пришло к выводу, что «гипергомоцистеинемия часто встречается у людей, у которых рано появляются симптомы атеросклероза».

Профилактика дефектов нервной трубки

Сомнений в том, что дефекты нервной трубки вызваны гипергомоцистеинемией, давно нет. Назначение женщинам — за месяц до беременности — 0,4 мг фолиевой кислоты может предотвратить 70% этих дефектов у потомства.

Аномалии развития нервной трубки плода

Аномалии развития нервной трубки плода

» data-medium-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?fit=377%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?fit=691%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/%D0%90%D0%BD%D0%BE%D0%BC%D0%B0%D0%BB%D0%B8%D0%B8-%D1%80%D0%B0%D0%B7%D0%B2%D0%B8%D1%82%D0%B8%D1%8F-%D0%BD%D0%B5%D1%80%D0%B2%D0%BD%D0%BE%D0%B9-%D1%82%D1%80%D1%83%D0%B1%D0%BA%D0%B8-%D0%BF%D0%BB%D0%BE%D0%B4%D0%B0.jpg?resize=900%2C716&ssl=1″ alt=»Аномалии развития нервной трубки плода» width=»900″ height=»716″ srcset=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?resize=377%2C300&ssl=1 377w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?resize=691%2C550&ssl=1 691w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/12/Аномалии-развития-нервной-трубки-плода.jpg?resize=768%2C611&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Аномалии развития нервной трубки плода

Ретроспективное исследование 14 000 беременностей, проведенное ученым Воллсетом с коллегами из Норвегии, подчеркивает связь между гипергомоцистеинемией и рядом распространенных осложнений беременности (Таблица 1). Среди врожденных дефектов, гипергомоцистеинемия имеет наибольшую причинную связь с дефектами нервной трубки и аномалиями стопы.

Другое исследование (EF van der Molen) обнаружило связь между гипергомоцистеинемией у беременных женщин и волчьей пастью у их потомства.

Таблица 1. Осложнения беременности, связанные с гипергомоцистеинемией

Источник

Гипергомоцистеинемия

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. В случае появления избытка гомоцистеина в организме он накапливается в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов. Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск тромбозов. Высокие уровни гомоцистеина вызывают «окислительный стресс», усиливают агрегацию тромбоцитов и вызывают активацию коагуляционного каскада, ведут к нарушению эндотелий зависимой вазодилятации и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы регуляции сосудистого тонуса, обмен липидов и коагуляционный каскад, развитию разнообразных заболеваний сосудов.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

Потребление больших количеств кофе (более 6 чашек в день) является одним из факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови.

Повышенную склонность к гипергомоцистеинемии имеют курящие.

Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижения уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии.

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств (метотрексат, противосудорожные препараты, закись азота, метформин, антагонисты Н2-рецепторов, эуфиллин).

Неблагоприятное влияние может оказывать прием гормональных контрацептивов. Однако эти данные подтверждают не все исследователи.

Повышению уровня гомоцистеина способствуют некоторые сопутствующие заболевания (почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы).

Заболевания, связанные с гипергомоцистеинемией

Сердечно-сосудистые заболевания

До настоящего времени патология сердечно-сосудистой системы остается основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире. Гомоцистеин является независимым маркером высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, сравнимым с гиперхолестеринемией и высоким артериальным давлением.

Исследования, проведенные на огромных когортах в десятки тысяч лиц, убедительно демонстрируют роль повышенного уровня гомоцистеина как независимого фактора риска развития атеросклероза, его тромботических осложнений, ишемической болезни сердца, инсультов, ишемических заболеваний сосудов нижних конечностей, венознах тромбозов, развитие рестенозов артерий после ангиопластики. Более того, многими исследованиями показано и уменьшение риска соответствующих заболеваний или осложнений при применении терапии, снижающей уровень гомоцистеина.

Патология беременности

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза) с развитием тяжелых, часто неуправляемых состояний, иногда требующих досрочного родоразрешения. Рождение незрелого недоношенного ребенка в этих случаях сопровождается высокой детской летальностью и частыми неонатальными осложнениями.

Гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Диагностика гипергомоцистеинемии

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином). При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови необходимо проведение тестов, позволяющих обнаружить другие факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений.

Исследование на содержание гомоцистеина может проводиться в качестве скрининга у практически здоровых лиц для выявления группы повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и проведения профилактических мероприятий по снижению этого риски.

Анализ на гомоцистеин полезен при сахарном диабете с его склонностью к сосудистым осложнениям.

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистемии при беременности, рекомендуется проверить уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности.

В обязательном порядке следует определять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специальноподобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы В (В6, В12, В1).

Так как витаминно-дефицитное состояние часто связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило, начинается внутримышечного введения витаминов группы В. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5-15 мкмоль/л) назначают поддерживающие дозы витаминов per os.

Такое лечение характеризуется отсутствием побочных эффектов, а кроме того, оно несравнимо более дешево, чем фармакотерапия таких факторов риска как гипертония и гиперлипидемия.

Источник

Современное понимание клинического значения гипергомоцистеинемии: акцент на сахарный диабет

Существуют утвердившиеся представления о негативном влиянии гипергомоцистеинемии на сердечно-сосудистую систему. Однако научная дискуссия на тему «Гипергомоцистеинемия – маркер или фактор повышения сердечно-сосудистого риска?» продолжается. В статье излож

There are established ideas about the negative impact of hyperhomocysteinemia on the cardiovascular system. However, the scientific discussion on «Hyperhomocysteinemia — a marker or factor in increasing cardiovascular risk?» Continues. The article contains the most recent information concerning the phenomenon of hyperhomocysteinemia in the general population and in patients with type 2 diabetes mellitus: prevalence, significance, and correction.

Гомоцистеин (ГЦ) — небелковая сульфгидрильная аминокислота, которая не содержится в продуктах питания, а образуется в организме в результате внутриклеточного деметилирования метионина, которым богаты продукты животного происхождения. Существует два внутриклеточных пути метаболизма ГЦ: реметилирование в метионин и транссульфирование в цистеин. Значительная часть ГЦ вновь превращается в метионин, главным образом под действием фолат- и кобаламинзависимых ферментов. Катаболизм ГЦ осуществляется путем превращения в цистеин в необратимой реакции транссульфатирования, зависящей от витамина В₆. Таким образом, важную роль в метаболизме ГЦ выполняют витамины В₆, В₁₂ и фолиевая кислота (рис. 1).

Как и другие аминокислоты, ГЦ участвует в образовании белков организма и экскретируется почками. Именно со снижением функции почек связывают увеличение среднего уровня ГЦ на 3–5 мкмоль/л в течение жизни. Допустимые показатели ГЦ в крови: дети — 5 мкмоль/л, подростки — 6–7 мкмоль/л, взрослые — 10 мкмоль/л, пожилые люди — 13 мкмоль/л. Различают три степени тяжести гипергомоцистеинемии (ГГЦ) (табл. 1).

Выделяют также два типа ГГЦ: редкие тяжелые формы вследствие мутаций генов ферментов, включенных в метаболизм ГЦ, и более распространенную форму с умеренным повышением ГЦ, имеющую многофакторный патогенез, включающий не только генетические факторы, но и факторы внешней среды [2] (табл. 2).

Частота регистрации наиболее распространенной ГГЦ в популяции, по некоторым данным, составляет 15–40% среди больных с атеросклерозом коронарных, церебральных, периферических артерий, пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), лиц пожилого возраста [3, 4]. В целом распространенность ГГЦ значительно варьирует между популяциями, прежде всего вследствие различий возраста, питания и генетических особенностей.

Как известно, в 1969 г. McCully и соавт. впервые описали выраженные атеросклеротические поражения у детей с ГГЦ (> 100 мкмоль/л) [5]. С этого времени интерес к феномену ГГЦ, его клиническому значению и возможностям коррекции не снижается. На сегодня мы располагаем огромным массивом экспериментальных работ, клинических исследований, обзоров и метаанализов их результатов, но по-прежнему многие вопросы остаются открытыми. Противоречивые результаты отдельных исследований влияния фолиевой кислоты на риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ставит под сомнение причинно-следственную связь между повышением уровня ГЦ и риском ССЗ [6–15]. Однако за последние два десятилетия накоплены обширные экспериментальные доказательства как in vitro, так и in vivo, указывающие, что ГГЦ является независимым фактором риска ССЗ [16–18]. В клинических исследованиях также показано, что умеренное повышение уровня ГЦ на 3–5 мкмоль/л увеличивает риск ССЗ-событий на 10–20–60–80% в различных исследовательских группах [19–23]. Кроме того, результаты двух крупных метаанализов продемонстрировали, что снижение уровня ГЦ в плазме крови на 3 мкмоль/л (или примерно на 25% от исходного уровня у взрослого человека) сопряжено со снижением риска развития ИБС на 11–16% и инсульта на 19–25% [19, 24].

Исчерпывающе полные молекулярные механизмы негативного воздействия ГГЦ на сердечно-сосудистую систему (ССС) неизвестны и продолжают активно исследоваться. Постулированное на основании многочисленных работ отрицательное влияние системного или локального (в ССС) повышения уровня ГЦ связано прежде всего с развитием оксидативного стресса, а клиническое значение опосредуется протромботическими, проатерогенными и провоспалительными эффектами (рис. 2).

Текущие руководящие принципы диагностики и лечения ССЗ не рассматривают ГГЦ при стратификации сердечно-сосудистого риска. Тем не менее показано, что дополнительная оценка уровня ГЦ при использовании Фраменгемской шкалы риска улучшает прогнозирование, особенно у пациентов с промежуточным риском ишемических событий [25].

Исследователи давно спорят, в какой степени ГЦ следует рассматривать как фактор риска развития ССЗ. По некоторым данным, только 50% кардиоваскулярной патологии можно объяснить влиянием «классических» факторов риска, в связи с чем предполагается, что некие «новые» факторы могут иметь значительное влияние [26]. Безусловно, дальнейшее изучение феномена ГГЦ по-прежнему представляется интересным и значимым направлением исследований, так как потенциально может открыть перспективы управления резидуальным (остаточным) риском, составляющим, в частности, до 65–75% сердечно-сосудистого риска после достижения целевых показателей липидов на фоне терапии статинами [27].

ГГЦ и СД 2-го типа

Сахарный диабет относится к заболеваниям, при которых риски, связанные с ГГЦ, могут быть существенно более выраженными в сравнении с общей популяцией [28], однако роль ГЦ в патогенезе хронических осложнений СД (причина или маркер повышенного риска) остается до конца не ясной. Несмотря на отсутствие однозначных данных о прямой ассоциации ГГЦ и СД у человека (в отличие от животных, у которых, в частности, отмечается прямая корреляция между уровнем инсулина (гиперинсулинемия) и уровнем ГЦ), в экспериментальных исследованиях показано, что механизмы плазменной регуляции уровня ГЦ у пациентов с СД 2-го типа, СД 1-го типа изменены и последствия этих изменений для уровня ГЦ различаются в зависимости от состояния функции почек: при сохраненной почечной функции при СД в сравнении с контролем отмечается более низкий уровень ГЦ (связано с изменением активности ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ), в то же время отмечается прямая корреляция между уровнями креатинина и ГЦ по мере нарастания нефропатии [28]. Интересно, что в клиническом исследовании среди пациентов с недавно выявленным СД 2-го типа, не имевших хронических диабетических осложнений, не было отмечено различий в уровне ГЦ в сравнении со здоровыми лицами, однако была продемонстрирована большая восприимчивость пациентов с СД 2-го типа к острой ГГЦ (метиониновая нагрузка) с развитием неблагоприятных сосудистых эффектов при неинвазивной оценке коронарного кровотока [29].

Многими авторами ГГЦ рассматривается как вероятный фактор патогенеза поражения сосудов при СД 2-го типа, наравне с гипергликемией, дислипидемией, оксидативным стрессом и артериальной гипертензией [29–31]. К. Okumura с соавт. выявили достоверно более высокий уровень ГЦ у пациентов с СД 2-го типа и макроангиопатиями в сравнении с пациентами без макрососудистых поражений [32]. Проспективное популяционное исследование (наблюдение в течение 5 лет) продемонстрировало, что ГГЦ является фактором риска общей смертности у пациентов с СД 2-го типа независимо от основных сердечно-сосудистых факторов риска и уровня альбумина. Кроме того, ГГЦ оказалась более сильным (≈ в 2 раза) фактором риска смерти у пациентов с СД 2-го типа, чем у лиц без СД 2-го типа: на каждые 5 мкмоль/л повышения уровня ГЦ в сыворотке крови риск 5-летней смертности увеличивался на 60% и 17% соответственно у пациентов с СД 2-го типа и без СД 2-го типа [33]. Также на каждые 5 мкмоль/л повышения уровня ГЦ у пациентов с СД 2-го типа на 28% повышается риск коронарных событий [34]. Тем не менее, некоторые исследователи, не отрицая результаты работ, продемонстрировавших ассоциацию между ГГЦ и сердечно-сосудистыми рисками, склонны расценивать ГГЦ, выявляемую у части больных с СД 2-го типа, скорее как маркер, а не причинный фактор ССЗ [35].

Существуют наблюдения, свидетельствующие, что феномен ГГЦ чаще регистрируется среди пациентов с СД, имеющих нефро- и/или ретинопатию [36, 37]. Результаты изучения микрососудистых осложнений СД во взаимосвязи с уровнем ГЦ выглядят тем не менее достаточно противоречиво. В некоторых работах было выявлено отсутствие значимой роли ГГЦ в развитии как нефро-, так и ретинопатии при СД, результаты других исследований убедительно показывают влияние повышенного уровня ГЦ на развитие диабетических микроангиопатий. Недавно опубликованный мета­анализ 30 рандомизированных клинических исследований (РКИ) убедительно показал, что ГГЦ может рассматриваться в качестве фактора риска развития диабетической ретинопатии, особенно пролиферативной стадии [38].

У больных с СД 2-го типа и ГГЦ сывороточные концентрации креатинина, мочевины, цистатина С, мочевой кислоты, окисленных липопротеидов низкой плотности, степень альбуминурии были достоверно выше, а клиренс креатинина — ниже, чем у пациентов с СД 2-го типа и нормальным уровнем ГЦ [39]. Однако феномен ГГЦ у пациентов с диабетической нефропатией не следует рассматривать только как маркер дисфункции почек. Вероятно, ГГЦ, возникающая в этом случае вторично вследствие снижения почечного клиренса ГЦ и характеризующаяся повышением уровня вазотоксических свободных (не связанных с транспортным альбумином) форм ГЦ, оказывает самостоятельное повреждающее действие, усугубляя микрососудистые повреждения и еще более увеличивая общий сердечно-сосудистый риск. Об этом косвенно свидетельствуют, в частности, результаты проспективного наблюдения P. Hovind и соавт.: у пациентов с ГГЦ снижение функции почек происходит более быстрыми темпами, чем у больных с нормальным уровнем ГЦ, они чаще погибают от сердечно-сосудистых катастроф, не доживая до стадии уремии [40].

Не меньший интерес вызывает возможное участие ГГЦ в патогенезе диабетической нейропатии (ДН). Согласно традиционным представлениям нейропатия диабетическая — осложнение СД, которое, наряду с сосудистыми осложнениями диабета, является следствием хронического воздействия гипергликемии, окислительного стресса и нарушений микроциркуляции. Несколько эпидемиологических исследований оценивали ДН у пациентов с СД 2-го типа и продемонстрировали распространенность ДН около 26–47% [41]. Среди факторов риска развития ДН, как известно, выделяют длительность СД, продолжительность периодов выраженной гипергликемии, уровень HbA_1c, наличие сердечно-сосудистой патологии, артериальной гипертензии, употребление алкоголя, курение. Знание факторов риска, безусловно, призвано способствовать раннему выявлению ДН и, потенциально, профилактике. Однако исследования последний лет, к сожалению, демонстрируют отсутствие значимого влияния управления указанными выше факторами на риск формирования и прогрессирования ДН. В частности, показано, при СД 2-го типа (в отличие от СД 1-го типа) жесткий контроль гликемии не обеспечивает дополнительных преимуществ в отношении ДН [42–46]. Понимание, что патогенез диабетических осложнений более сложен, чем представлялось ранее, определяет поиск новых факторов риска и механизмов развития, особенно потенциально модифицируемых.

Так, существует гипотеза, согласно которой высокий уровень ГЦ является одним из факторов утяжеления ДН. По крайней мере, по некоторым данным ГГЦ связана с распространенностью ДН среди пациентов с СД [47–49]. Результаты проведенных исследований in vitro предполагают либо прямую цитотоксичность ГГЦ, либо опосредованное ГГЦ окислительное повреждение эндотелиальных клеток с развитием как макроангиопатии, так и микроангиопатии на уровне vasa nervorum [50, 51].

ГГЦ и особенности терапии СД 2-го типа

Витамины B₆, В₁₂ и фолиевая кислота являются важными кофакторами в гомоцистеин-метиониновом метаболизме. Поэтому низкий уровень витаминов группы B (В₆, В₁₂ и фолиевой кислоты) приводит к нарушению повторного метилирования ГЦ в метионин и, следовательно, к накоплению ГЦ [52].

Результаты недавно опубликованного метаанализа подтверждают, что применение метформина (на сегодняшний день являющегося препаратом первого выбора в терапии СД 2-го типа) ассоциировано со снижением сывороточного уровня В₁₂ [53]. По некоторым данным у 30% пациентов, длительно получающих терапию метформином, выявляется снижение сывороточной концентрации В₁₂ на 14–30% вследствие нарушения кишечного всасывания [54, 55]. Проведенный недавно систематический обзор 6 РКИ подтвердил, что прием метформина ассоциирован со снижением уровня В₁₂ в дозозависимой форме [56]. С целью оценки уровня ГЦ, фолиевой кислоты, витамина В₁₂ у пациентов с СД 2-го типа в возрасте старше 60 лет, принимающих метформин более 5 лет, мы наблюдали 35 пациентов (57,2% мужчин, 42,8% женщин) в возрасте от 61 до 80 лет (средний возраст 69 лет) с длительностью заболевания от 6 до 23 лет (средняя длительность СД 10 лет), принимавших метформин в средней дозе 1000 мг/сут в течение от 5 до 17 лет (средняя длительность 9,5 лет). Исследование показало, что феномен ГГЦ выявлялся примерно у трети пациентов (10/35), при этом у 8 из 10 сочетался с дефицитом В₁₂ (средний уровень 415 пг/мл) и фолиевой кислоты (средний уровень 7,55 нг/мл).

Витамин В₁₂ играет важную роль не только в формировании эритроцитов, но и в функционировании мозга и нервной системы в целом. Известно, что выявляемый у части пациентов с СД 2-го типа дефицит В₁₂ может быть связан с более тяжелыми проявлениями ДН [57, 58]. Однако следует отметить, что классический дефицит В₁₂ проявляется такими клиническими симптомами, как анемия, периферическая нейропатия, депрессия и когнитивные нарушения, но при биохимическом дефиците В₁₂ подобные симптомы отсутствуют [59].

Витамин В₁₂ является незаменимым водорастворимым микронутриентом, который служит коферментом для цитозольной метионин-синтазы и митохондриальной метилмалонил-КоА-мутазы. Дефицит В₁₂ инактивирует указанные ферменты, что приводит к накоплению ГЦ и метилмалоновой кислоты соответственно [60]. Систематический обзор и метаанализ РКИ (12 РКИ, 1311 участников, пациенты с СД 2-го типа или СПКЯ, в 1 РКИ — пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) без СД), ставивший целью выявить эффект метформина в отношении ГЦ, показал, что в отсутствие приема витаминных добавок применение метформина действительно ассоциировано с достоверно более высоким уровнем ГЦ [61]. Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Нидерландах, в котором приняли участие 390 пациентов с СД 2-го типа, продемонстрировало, что прием метформина (длительность наблюдения 4,3 года) ассоциирован не только с 19% снижением уровня В₁₂, но и со снижением на 15% уровня фолатов и повышением ГЦ на 5% [62]. В нескольких исследованиях также сообщалось об ассоциации дефицита витамина B₁₂ и фолиевой кислоты у пациентов с СД 2-го типа, получавших метформин [63–65]. Таким образом, пациенты с СД 2-го типа могут формировать группу лиц с ожидаемым повышением уровня ГЦ на фоне длительного приема метформина в достаточно высокой дозе и/или при наличии у них снижения функции почек.

ГГЦ: возможности коррекции

Несмотря на неоднозначность понимания клинического значения ГГЦ у человека, продолжают изучаться возможности и значимость коррекции ГГЦ в различных группах пациентах. К сожалению, как и в случае рассматриваемых выше вопросов, имеющиеся результаты выглядят противоречиво. Прежде всего, следует отметить, что коррекция ГГЦ подразумевает диетические рекомендации, заключающиеся в ограничении продуктов с высоким содержанием метионина — соблюдении гипометиониновой диеты (табл. 3, 4).

Потенциально влиять на синтез ГЦ с целью снижения его уровня возможно, не только уменьшая поступление в организм вещества предшественника (метионина), но и влияя на метаболизм, в частности применяя витамины группы В (фолиевая кислота (Фолацин, Апо-фолик), В₆, В₁₂). Многочисленные исследования показали, что витаминные добавки могут снизить выраженность ГГЦ. В исследовании типа случай-контроль HOPE2 [13], РКИ Norwegian Vitamin Trial [66], как и в менее крупных отечественных работах [67–69] было продемонстрировано, что применение витаминов группы В приводит к достоверному снижению уровня ГЦ. Метаанализ 12 РКИ применения витаминных добавок для снижения уровня ГЦ показал, что применение фолиевой кислоты приводит к снижению уровня ГЦ на 25%, применение витамина В12 дополнительно снижает ГЦ на 7%, при этом витамин В₆ не оказывает значимого влияния. В итоге авторы работы сделали вывод, что ежедневный прием фолиевой кислоты в дозе 0,5–5 мг и около 0,5 мг витамина В₁₂ может снижать уровень ГЦ на 25–30% [70].

Таким образом, эффективные методы коррекции ГГЦ сегодня известны, а вот клиническое значение вмешательств — предмет, продолжающий обсуждаться.

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Источник