Что такое гетерозиготная мутация

Бомба замедленного действия: чем опасно носительство мутаций у будущих родителей

Когда тест на беременность показывает заветные две полоски – это очень радостное и волнительное событие. Будущие родители готовятся к тому, что с появлением малыша их жизнь заиграет новыми красками. К сожалению, не для всех пар эти мечты воплощаются в реальность. Иногда счастье сменяется болью утраты из-за того, что беременность прерывается по непонятным причинам.

Пары, пережившие такие события, часто начинают винить себя. Женщина перебирает в памяти события из своей жизни, пытается понять, что она делала неправильно, где совершила роковую ошибку, из-за которой всё это произошло. На самом деле чаще всего никто не виноват. Одна из возможных причин прерываний беременности и рождения детей с тяжелыми заболеваниями – наследственность. Генетические мутации коварны. Некоторые из них передаются по аутосомно-рецессивному типу. Катастрофа происходит, когда в клетках организма встречаются две «неправильные» копии гена. Оба родителя могут оказаться носителями. Каждый из них здоров, потому что один ген функционирует нормально. Но есть 25% вероятность, что ребенок получит оба дефектных гена. Это высокий риск.

Еще существуют наследственные заболевания, сцепленные с полом. Тут тоже довольно сложный механизм наследования. Например, если дефектный ген находится в «женской» X-хромосоме, то носительницами могут быть только женщины, а их сыновья в 50% случаев рождаются больными, в остальных 50% случаев они здоровы и не являются носителями.
Проблема в том, что такие «неправильные» гены обычно сложно выявить. У носителей нет симптомов, и они не догадываются о рисках для потомства. Зачастую это вскрывается только после нескольких прервавшихся беременностей или рождения ребенка с тяжелым заболеванием.

Случаи из нашей практики

В 2019 году в Репробанк обратилась пара, у которой было несколько потерь беременности и безуспешных попыток ЭКО. Эти люди очень хотели завести ребенка, они прошли обследование, и после тщательного обследования врач-генетик заподозрил в паре носительство одного из генетических заболеваний, относящихся к группе митохондриальной патологии.

Генетический анализ показал, что оба партнера являются носителями мутации в гене SCO2. Эта мутация связана с тяжелым заболеванием – фатальной инфантильной митохондриальной миопатией. Эта патология вызвана нарушением функции митохондрий – «клеточных электростанций», она проявляется в виде почечной недостаточности, поражения сердечной мышцы (кардиомиопатии), выраженных дыхательных нарушений, снижения мышечного тонуса, слабости, повышенного уровня молочной кислоты в крови (лактат-ацидоз).

Другая пара обратилась к нам по поводу замершей беременности на девятом месяце. Это одно из самых страшных осложнений беременности, которого сильнее всего боятся будущие мамы. Развитие плода останавливается, и он погибает. В случае с данной парой генетический анализ показал, что оба родителя являются носителями мутации, связанной со спинальной мышечной атрофией (СМА). Это наследственное заболевание может передаваться в том числе по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется гибелью нервных клеток, ответственных за движения. Тяжелее всего протекает младенческий тип СМА: у таких детей с рождения нарушено дыхание, они не могут нормально сосать грудь, глотать, держать головку, сидеть.

Еще одна мутация, носители которой обращались в Репробанк, была связана с наследственным поликистозом почек. При этой патологии у детей примерно 90% ткани почек замещается кистами, развивается прогрессирующая почечная недостаточность. У этой пары в анамнезе было 4 потери ребенка.

Донорские половые клетки – одно из возможных решений

Для родителей, которые являются носителями одинаковых мутаций, связанных с тяжелыми наследственными заболеваниями, есть несколько решений. Вот что об этом говорит врач-генетик Александра Борисовна Тюрина:

«У партнеров, которые являются носителями мутаций в одном и том же гене, ответственном за редкую наследственную патологию, очень высок риск родить больного ребенка. Вариантов у таких семей несколько: сделать ЭКО с поиском семейной мутации у эмбриона, обследовать плод во время беременности, сделать выбор в пользу донорского материала, выбрать усыновление или отказ от деторождения вовсе. Это так называемые «reproductive options». Этот термин можно перевести как репродуктивный выбор или репродуктивные варианты. У каждого из этих вариантов есть как преимущества, так и недостатки, но нет плохого или хорошего решения. Каждая семья, столкнувшаяся с редким наследственным заболеванием, делает приемлемый для себя выбор. Репробанк помогает подобрать подходящего донора для каждой конкретной семьи и минимизировать риск рождения ребенка с наследственным заболеванием, если пара выберет этот путь».

Паре из нашего первого примера – носителям мутации SCO2 – было предложено воспользоваться донорскими половыми клетками. Для первой беременности наши специалисты оплодотворили яйцеклетку женщины донорской спермой, а для второй беременности сперматозоиды ее партнера использовали для оплодотворения донорской яйцеклетки. Оба донора были дополнительно проверены на носительство данной мутации. Теперь эта пара растит двух здоровых малышей.

«Наши стандарты отбора доноров – одни из самых строгих в мире. Донором Репробанка становится только 1 из 300 кандидатов. Мы стремимся снизить до минимума риски возникновения генетических заболеваний. В дополнение к необходимым, согласно №107н (803н) приказу, обследованиям все наши доноры обязательно проходят генетический скрининг. Многим из них проведено полноэкзомное секвенироване экзома — исследование (прочтение) всей кодирующей белок части генома.

Как итог, около 40% доноров мы отсеиваем по причине носительства того или иного частого или очень серьезного наследственного заболевания (а в некоторых случаях и нескольких одновременно). Для данной пары мы подобрали доноров спермы и яйцеклеток, не имеющих мутации в гене SCO2».

Автандил Чоговадзе, руководитель Репробанка.

Также мы могли бы предложить этой паре воспользоваться технологией предимплантационного генетического тестирования на моногенную патологию (ПГТ-М). Этот метод помог бы получить совместные эмбрионы у супругов, протестировать их и отобрать на перенос только те, что здоровы или являются здоровыми носителями. К сожалению, у этой технологии есть ряд ограничений: высокая себестоимость, значительное время для реализации. Поэтому наши пациенты отказались от этого варианта.

Все три наших примера иллюстрируют огромную роль генетических исследований при подготовке к беременности. Всем парам, планирующим завести ребенка, стоит проконсультироваться с клиническим генетиком вне зависимости от возраста, состояния здоровья и семейной истории. Это может помочь избежать трагедии в будущем.

Все доноры половых клеток в Репробанке проходят тщательное обследование, в том числе генетический скрининг. В нашем каталоге нет носителей опасных мутаций. Тем не менее, если вы решили использовать донорский материал, вам стоит пройти генетическое обследование.

Источник

Что такое гетерозиготная мутация

В отличие от скрининга на генетические заболевания у новорожденных или генетическую предрасположенность у пациентов, скрининг на носительство менделирующих болезней имеет как основную цель идентификацию здоровых индивидуумов, имеющих высокий риск (25%) рождения детей с тяжелой аутосомно-рецессивной или Х-сцепленной патологией. Принципы скрининга гетерозиготного носительства показаны в блоке.

Для того чтобы обеспечить достаточное выявление носителей, имеющиеся программы скрининга гетерозигот фокусируются на конкретных этнических группах с высокой частотой мутантных аллелей. Скрининг гетерозиготного носительства добровольный и направлен на людей, идентифицирующих самих себя как участников конкретной этнической группы высокого риска.

Скрининг гетерозиготного носительства широко используют для ряда заболеваний со сравнительно высокой частотой носительства: болезни Тея-Сакса — прототип такого скрининга, болезней Гоше и Канавана в популяции евреев ашкенази; серповидноклеточной анемии в популяции афроамериканцев Северной Америки; b-талассемии в областях с высокой встречаемостью, особенно на Кипре и Сардинии или в крупных кровнородственных семьях из Пакистана.

Технология одновременного обнаружения множества различных мутантных аллелей в гене в ходе единственной процедуры (мультиплексное исследование) делает возможным выполнять популяционный скрининг гетерозигот по муковисцидозу, изучая непосредственно ген CFTR на наличие мутаций. Наибольшая сложность при скрининге носительства мутаций в гене CFTR прямым обнаружением мутантных аллелей — выраженная аллельная гетерогенность во многих популяциях и различия в составе аллелей в разных этнических группах.

Например, тестирование с применением базовой панели на 23 мутации (F508 и 22 наиболее частые мутации, обнаруженные у европеоидов неиспанского происхождения), предлагаемое Американским институтом медицинской генетики, может идентифицировать почти 88% всех мутаций и, следовательно, около 80% пар с риском муковисцидоза (т.е. тех, где оба партнера гетерозиготны по мутациям гена CFTR) указанного этнического происхождения. Внесение в панель дополнительных аллелей только незначительно увеличивает чувствительность теста у европеоидов неиспанского происхождения.

Критерии программ скрининга гетерозиготного носительства:
• Высокая частота носителей, по крайней мере, в конкретной популяции.
• Доступность недорогого и достоверного теста с очень низким числом ложноотрицательных и ложноположительных результатов.
• Доступ к генетическому консультированию для пар, идентифицированных как гетерозиготные носители.
• Доступность пренатальной диагностики.
• Приемлемость в обществе и добровольное участие популяции, подлежащей скринингу.

В других популяциях, например испанцев, азиатов и афроамериканцев, частоты и распределение мутантных аллелей совершенно другие. Базовая панель из 23 аллелей обнаружит только 72% носителей среди испанцев, 64% носителей среди афроамериканцев и 49% носителей среди американцев азиатского происхождения. Для таких популяций необходимы расширенные, этнически специфичные панели. Таким образом, многие диагностические лаборатории используют панель мутаций, определяющую мутации F508 плюс четыре десятка других аллелей. В отличие от этого, в популяции евреев ашкенази тестирование только на пять мутаций обнаруживает 94% носителей, что показывает более высокую чувствительность при определении меньшего числа мутаций.

Влияние скрининга носительства при более низкой встречаемости генетического заболевания может оказаться весьма выраженным. Скрининг носительства при болезни Тея-Сакса в популяции евреев ашкенази проводят с 1969 г. Скрининг сопровождался пренатальной диагностикой, уже снизившей встречаемость болезни Тея-Сакса в этой этнической группе на 65-85%.

Предотвращение b-талассемии за счет обнаружения носительства и пренатальной диагностики привело к аналогичному снижению встречаемости болезни на Кипре и Сардинии. В отличие от этого, попытки выявить носителей серповидноклеточной анемии в США в сообществе афроамериканцев оказались менее эффективными и повлияли в меньшей степени на встречаемость болезни.

Успех скрининга носительства при болезни Тея-Сакса и b-талассемии, а также относительная неудача при серповидноклеточной анемии подчеркивают значение общественного согласия на исследования, уровня образования и доступность генетического консультирования и пренатальной диагностики как критически важных требований для эффективности программы.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Гетерозиготная мутация. Что это такое, что значит при беременности, как лечить

Гетерозиготная мутация может трактоваться, как дефицит фактора X (FX). Это заболевание является редким аутосомно-рецессивным нарушением свертываемости крови.

Большинство пациентов несут миссенс-мутацию в F10, а пациенты с нарушениями свертываемости крови являются либо гомозиготными, либо составными гетерозиготами по F10.

Активность FX должна быть оценена до назначения DOAC. Также может возникнуть неожиданное нарушение гемостаза, особенно при использовании прямого перорального антикоагулянтного (DOAC) – направленного фактора Ха для тромботических заболеваний.

Каждая из клеток содержит длинные участки ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота). Это наследственный материал, который человек получает от каждого из родителей. ДНК состоит из ряда отдельных компонентов, называемых нуклеотидами.

В ДНК существует 4 различных типа нуклеотидов:

Внутри клетки обычно находятся хромосомы (в 23 разных парах). Гены – это очень специфичные сегменты ДНК с четко определенной целью. Эти сегменты используются другими механизмами внутри клетки для производства специфических белков.

Они же являются строительными блоками, используемыми во многих критических ролях внутри организма, включая структурную поддержку, передачу сигналов клетками, облегчение химических реакций и транспорт. Клетка производит белок (из своих строительных блоков, аминокислот), читая последовательность нуклеотидов, найденных в ДНК.

Клетка использует своего рода систему трансляции для использования информации в ДНК для создания специфических белков с определенными структурами и функциями. Конкретные гены в организме выполняют разные роли.

Например, гемоглобин представляет собой сложную белковую молекулу, которая работает для переноса кислорода в крови. Несколько различных генов (найденных в ДНК) используются клеткой для создания определенных форм белка, необходимых для этой цели.

Человек наследует ДНК от своих родителей, но половина ДНК исходит от матери, а другая половина от отца. Для большинства генов ребёнок наследуете 1 копию от матери и одну от отца. Тем не менее, есть исключение, связанное с определенной парой хромосом, называемой половые хромосомы. Из-за того, как работают половые хромосомы, мужчины наследуют только 1 копию определенных генов.

Гетерозиготная мутация – это изменение кода человека, который ведёт к серьёзным генным осложнениям и последствиям.

Генетический код человека очень похож: более 99% нуклеотидов, которые являются частью генов, одинаковы для всех людей. Однако существуют некоторые вариации в последовательности нуклеотидов в конкретных генах. Например, 1 вариация может начинаться с последовательности A T TGCT, а другая – с A C TGCT. Эти разные виды генов называются аллелями.

Иногда эти изменения не имеют значения в конечном белке. В противном случае они могут вызвать небольшую разницу в соединении, которое заставляет его работать немного по-другому. Говорят, что человек гомозиготен по гену, если у него есть 2 идентичные копии гена.

Но это возможно, если это будут 2 копии версии гена, начинающейся с «A T TGCT»:

Структурное изменение гена, которое может вызвать заболевание или врожденный дефект, называется мутацией. Гены наследуются парами, по 1 гену от каждого родителя для создания пары. Согласно классификации нарушений, выделяют следующие заболевания:

Если в семье есть 1 гетерозиготный человек, то вероятность рождения здорового потомства выше.

Существует 2 варианта или формы мутаций, которые могут возникнуть в гене MTHFR:

Галактозиалидоз является аутосомно-рецессивным лизосомальным накопительным заболеванием, вызванным комбинированным дефицитом лизосомальной β-галактозидазы и нейраминидазы из-за дефекта в защитном белке/катепсине А.

Пациенты с различными клиническими проявлениями классифицируются на 3 типа в зависимости от возраста начала: ранний инфантильный тип, поздний и ювенильный/взрослый тип.

Галактозиалидоз представляет собой аутосомно-рецессивное расстройство хранения лизосом (ЛСД), вызванное первичным дефектом защитного белка/катепсина A (PPCA) или вторичным дефектом компонентов лизосомального мультиферментного комплекса (LMC), который включает две гликозидазы, β-галактозидазу (β-Gal) и нейраминидазу-1 (NEU1).

PPCA также обозначается, как катепсин A (CTSA), и является одним из ферментов типа серинкарбоксипептидазы, который защищает и стабилизирует LMC от лизосомальной деградации. Большинство случаев GS относится к ювенильному типу.

У пациентов с типом GS имеются широкие клинические симптомы:

В целом, гепатоспленомегалия и ангиокератома, типичные проявления при GS, часто отсутствуют в случаях взрослого типа.

Также выделяют заболевание «полиморфизм».

В научной среде его принято именовать, как синдром Лейдена:

Гетерозиготная мутация Лейдена

Если доминантный ген вызывает заболевание, гетерозигота может проявить его. Если рецессивный ген вызывает заболевание, гетерозигота может подавлять риск развития болезни.

Стадии и степени

Гетерозиготная мутация – это аутоиммунное заболевание, которое может передаваться от 1 или обоих родителей.

В частности, муковисцидоз может развиваться по-разному, и выделяют основные ступени:

Муковисцидоз. Симптомы

Феномен MTHFR также имеет ряд сопутствующих факторов, которые приводят к развитию заболевания. Для диагностики заболевания нужно пройти 16 тестов и исследований, которые помогут установить причину развития болезни. Стадии на этапе разрушения белка ДНК не выявлены. Болезнь развивается мгновенно, и может быть диагностирована только в утробе матери.

Дельта F508 считается генетической патологией, которая может развиваться поэтапно:

Заболевание поддаётся лечению, если оно диагностировано в раннем детстве или перинатальном периоде.

Болезнь Хантингтон развивается по 5 стадиям:

Пациенты с болезнью Хантингтона обычно умирают через 15-20 лет после появления первых симптомов. Причиной смерти обычно является осложнение Хантингтона, как пневмония, сердечная недостаточность или инфекция.

Симптомы

Семейная гиперхолестеринемия (FH) является аутосомно-доминантным заболеванием, которое вызывает серьезные повышения общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности.

Ксантомы обычно отмечаются на ахилловых сухожилиях и фалангальных кист рук пациентов с нелеченной СГ. Если у обоих родителей есть FH, и ребёнок наследует этот ген от каждого из них, у него будет гомозиготный FH.

Гомозиготная ФГ очень редка. Приблизительно 1 из миллиона человек в мире имеет гомозиготную СГ. Она характеризуется чрезвычайно высоким уровнем холестерина ЛПНП, и симптомы можно увидеть в ещё детстве. Люди с гомозиготной СГ могут страдать от сердечных приступов еще до подросткового возраста. Многие люди с гетерозиготной СГ не имеют других симптомов.

Гетерозиготные мутации отражаются на образе жизни, и являются первой линией лечения; однако для людей с СГ эти изменения редко адекватно понижают уровни ЛПНП.

Причины появления

Нарушения, связанные с митохондриальной ДНК, могут появиться в любом возрасте. У них широкий спектр симптомов и признаков.

Эти расстройства могут вызвать:

Некоторые другие нарушения не включают мутации в митохондриальной ДНК. Эти расстройства чаще всего являются дефектами одного гена.

Хромосомные расстройства включают в себя:

При этом причинами могут стать взаимодействия нескольких генов и факторов окружающей среды (например, болезни у матери). Также частыми причинами гетерозиготных аномалий становятся митохондриальные ДНК-связанные заболевания.

Он представляет собой небольшие структуры, обнаруживаемые в большинстве клеток организма, которые отвечают за выработку энергии внутри клеток. Митохондрии содержат свою собственную ДНК.

Диагностика

Гетерозиготная мутация – это нарушение структуры белковых соединений, которые выражаются в виде симптомов и признаков. Они могут быть заметны, а также диагностированы при подозрении на плохую наследственность.

Ребёнок после рождения может наследовать плохую генетику, и лечение будет подобрано только терапевтическое. Если есть возможность установить риск патологии в утробном периоде, врач-генетик анализирует данные исследований.

Мутации и полиморфизмы позволяют оценить величину риска для плода. Проводится лабораторное исследование крови отца и матери во время планирования беременности или только матери после зачатия. Обследование предполагает сдачу крови на маркеры в любом клиническом центре. Стоимость исследования может достигать 40 000 руб.

Также некоторые государственные центры могут предложить пройти генеалогические исследования, генетико-молекулярные и биохимические (забор крови). Цитогенетический метод исследования, как и дерматоглифика, проводятся исключительно на пациентах, которые уже страдают от осложнений наследственного характера.

Когда необходимо обратиться к врачу

Обращаться к генетику нужно до зачатия ребёнка, чтобы выявить риск развития заболеваний. Если его нет, последующее обращение возможно лишь при беременности. Это тот случай, когда родители находятся в группе риска. Стоит помнить, что гомозиготные и гетерозиготные люди могут зачать противоположный тип человека, в структуре ДНК которого всё равно будут неповторяющиеся гены.

Расстройство одного гена (также называемое менделевским расстройством) вызвано дефектом одного конкретного гена. Одиночные генные дефекты редки.

Существует 6 основных моделей наследования одного гена:

Наблюдаемый эффект гена (появление расстройства) называется фенотипом.

При аутосомно-доминантном наследовании отклонения обычно появляются в каждом поколении. Каждый раз, когда у больного родителя, будь то мужчина или женщина, есть ребенок, у этого ребенка есть 50% вероятности унаследовать болезнь.

Профилактика

Люди с одной копией гена рецессивного заболевания называются носителями. У них обычно нет симптомов заболевания. Но ген часто можно обнаружить с помощью чувствительных лабораторных исследований.

При аутосомно-рецессивном наследовании родители больного человека могут не проявлять болезнь (они являются носителями). В среднем вероятность того, что родители-носители могут иметь детей, у которых развивается заболевание, составляет 25% при каждой беременности.

Дети мужского и женского пола в равной степени могут быть затронуты. Чтобы у ребенка были симптомы аутосомно-рецессивного расстройства, ребенок должен получать аномальный ген от обоих родителей.

Поскольку большинство рецессивных расстройств встречаются редко, ребенок подвергается повышенному риску рецессивного заболевания, если родители связаны между собой. Родственные люди, более вероятно, унаследовали тот же редкий ген от общего предка.

При рецессивном наследовании, связанном с Х, вероятность заболевания значительно выше у мужчин, чем у женщин. Поскольку ненормальный ген переносится по Х (женской) хромосоме, мужчины не передают его своим сыновьям (которые получат Y-хромосому от своих отцов).

Тем не менее, они передают его своим дочерям. У женщин присутствие одной нормальной Х-хромосомы маскирует действие Х-хромосомы с аномальным геном. Таким образом, почти все дочери пострадавшего мужчины кажутся нормальными, но все они являются носителями аномального гена. Каждый раз, когда эти дочери рожают сыновей, существует 50% вероятность того, что сын получит аномальный ген.

При Х-сцепленном доминантном наследовании аномальный ген появляется у женщин, даже если присутствует также нормальная Х-хромосома. Поскольку мужчины передают Y-хромосому своим сыновьям, затронутые мужчины не затронут сыновей. Однако пострадают все их дочери. У сыновей или дочерей пострадавших женщин будет 50% вероятности заболеть.

Поэтому родители – единственные связующие звенья, которые могут заранее предотвратить развитие заболеваний. В качестве профилактики нужно учитывать особенности взрослого организма, который также может подвергаться мутации генефона.

Методы лечения

Гетерозиготная мутация – это сложное наследственное патологичесое состояние, которое практически не поддаётся лечению, особенно если речь идёт о наследственных аномалиях.

Также существует несколько эффективных способов лечения СГ, в том числе: статины, секвестранты желчных кислот, эзетимиб, фибраты и никотиновая кислота (ниацин). Новый класс этих препаратов под названием ингибиторы PCSK9 в настоящее время проходит клинические испытания.

Лекарственные препараты

Для лечения муковисцидоза может назначаться патогенетическая терапия. Ивакафтор помогает стабилизировать состояние открытых каналов при помощи терапии в гене CFTR.

Лёгочную недостаточность можно излечить при помощи трансплантации. Гетерозиготная форма СГХС поддаётся профилактическому снижению липопротеинов, которые назначаются в размере 2,5 ммоль/л. При рецидиве вводится повторная инъекция на 1,8 ммоль/л.

Дозы статинов нельзя применять совместно с ингибирующими препаратами. Последние предназначены для лечения аутоиммунных заболеваний генетического спектра. PSCK9 формула создана для пациентов с гетерозиготной СГХС.

Пациенту может быть назначен курс:

Эзетемиб может быть назначен в размере 1,8 ммоль/л в течение 12 недель. Совместно с ним вводится в рацион приёма эволумабол на 1 месяц.

Народные методы

Пока не существует народной терапии, которая смогла бы предотвратить или вылечить человека с наследственно-генетическим заболеванием. В профилактических целях можно лишь снизить вред окружающих факторов, которые способствуют развитию болезней.

Прочие методы

Хирургическое вмешательство показано только при наступлении осложнений после выявления генетических и наследственных заболеваний.

Возможные осложнения

Сложные генетические нарушения в гетерозиготной форме всегда сопровождаются кровотечениями. В детском возрасте могут встречаться внутренние кровотечения при ангидрозе – любые боли ребёнком не ощущаются.

Это может привести к несвоевременной диагностике серьёзных травм. Гетерозиготный фенотип характеризуется хромосомным разрушением лимфоцитов. Если не проводить терапию, ребёнок или взрослый могут заболеть раком.

Гетерозиготная мутация считается патологической нормой в том случае, когда в генетике нет опасных видов заболеваний. Чтобы родить здорового ребёнка, нужно пройти обследования – мужчина чаще всего передаёт дочери негативные хромосомы, а сыну – плохие клетки «умственного» развития.

Мать способна сделать сына носителем заболевания и «переносчиком» при рождении у него дочери. Для девочек матерей с мутацией в генах есть угроза развития рака молочных желёз и яичников.

Видео о гетерозиготной мутации

Про анализ крови на генетические мутации:

Источник