Что такое генокод человека
Таинственный код нашего генома
Расшифровка генетического код стала важным научным событием двадцатого века. Сейчас перед учеными появляются новые загадки о функционировании нашего генома.
Автор
Редакторы
Последовательность ДНК определяет строение белка с помощью триплетного генетического кода, в котором каждой аминокислоте соответствует три нуклеотида. Случайные мутации приводят к изменению последовательности нуклеотидов, в результате чего появляются новые варианты белков. Именно так до недавнего времени представляли себе ученые эволюцию белков. Но благодаря исследованиям последних лет оказалось, что помимо генетического кода есть и другие «коды», которые диктуют эволюции белков свои правила.
Одним из важных свойств генетического кода является его избыточность — каждая аминокислота, как правило, кодируется не одним, а 2–6 кодонами. Интересно, что при этом частота использования разных кодонов, отвечающих за одну и ту же аминокислоту, различается как в прокариотических, так и в эукариотических геномах [1]. У организмов с коротким жизненным циклом предпочтения одних кодонов другим связывают с необходимостью в увеличении эффективности транскрипции и стабильности мРНК [2], [3]. Однако в случае геномов млекопитающих такое объяснение подходит лишь для небольшого количества случаев, поэтому в последние годы ученые активно занимаются изучением особенностей геномов млекопитающих и причин предпочтительного использования тех или иных кодонов.
Важное значение в частоте использования кодонов играют транскрипционные факторы — к такому выводу пришла группа ученых из Университета Вашингтона под руководством Джона Стаматояннопоулоса (John A. Stamatoyannopoulos). В опубликованной в журнале Science статье обсуждается, как транскрипционные факторы могут управлять эволюцией белков посредством влияния на частоту использования кодонов [4].
Транскрипционные факторы (ТФ) — это белки, регулирующие транскрипцию генов при связывании с ДНК. ТФ могут повышать транскрипцию или снижать ее, влияя, таким образом, на количество мРНК и белка, соответствующих определенному гену. Долгое время считалось, что ТФ связываются только в некодирующей (не содержащей генов) части ДНК. В своем новом исследовании группа Стаматояннопоулоса выяснила, что на самом деле во многих генах человека ТФ связываются с кодирующими последовательностями ДНК (т.е. с теми, которые являются частью генов). Так как эффективность связывания ТФ с ДНК зависит от того, какие именно нуклеотиды находятся в сайте связывания, ТФ могут снижать возможное разнообразие кодонов в местах своей посадки (рис. 1). При этом даже нейтральные с точки зрения белка мутации (те, при которых последовательность аминокислот не меняется благодаря избыточности генетического кода) могут изменять эффективность связывания ТФ с ДНК и становиться материалом для естественного отбора. Получается, что эволюция белков определяется не только хорошо изученным генетическим кодом, но и другим особенным кодом — «кодом связывания ТФ». Ранее были описаны и некоторые другие «регуляторные» коды, которые контролируют организацию хроматина [5], пространственную структуру и сплайсинг мРНК [5], [6], эффективность трансляции [7], ко-трансляционный фолдинг белков [8] (рис. 2). Все они могут влиять на предпочтительное использование тех или иных кодонов.
Рисунок 1. Неслучайная частота использования кодов в дуонах в местах связывания ТФ с ДНК. На гистограмме видно, что частота использования некоторых кодонов на 5–15% выше в дуонах, чем вне дуонов. В случае аргинина кодон AGA, напротив, гораздо реже встречается в дуонах, чем в других участках генома. В левой части рисунка — распределение частоты использования разных кодонов на примере кодонов для аспарагина и лейцина.
Насколько в геноме распространено применение дополнительных «регуляторных» кодов, которые перекрывают генетический код, и какое влияние они оказывают на эволюцию белков? Сотрудники лаборатории Стаматояннопоулоса попытались ответить на этот вопрос при исследовании «кода связывания ТФ». Чтобы выявить участки ДНК, связывающиеся с ТФ, они применили метод картирования с помощью дезоксирибонуклеазы I. Этот фермент разрушает одноцепочечные участки ДНК — если только они в этот момент не связаны с ТФ (в таком случае они сохранятся). Ученые исследовали 81 тип человеческих клеток, определив точные нуклеотидные последовательности связанных с ТФ участков генов. Оказалось, что приблизительно 14% кодонов в 86,9% генов человека связаны с различными транскрипционными факторами. В своей статье исследователи предлагают называть эти участки генов «дуонами», т.к. они кодируют два типа информации — информацию о белковой последовательности в виде генетического кода и информацию об экспрессии гена с помощью связывания ТФ. Для нормальной экспрессии гена необходимо связывание ДНК с ТФ, поэтому существуют определенные ограничения на использование различных кодонов, обусловленные строением ДНК-связывающего участка ТФ.
В геноме человека широко распространены однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphisms, SNP) — различия последовательности гомологичных генов разных людей на один нуклеотид. Могут ли такие однонуклеотидные различия повлиять на эффективность связывания ТФ с ДНК? Чтобы узнать это, ученые из лаборатории Стаматояннопоулоса нашли на полученной ими карте дуонов почти 600 тыс. известных сайтов SNP, связанных с развитием какого-либо заболевания или проявлением определенного фенотипического признака. Оказалось, что 17,4% сайтов полиморфизма изменяют результаты картирования с помощью дезоксирибонуклеазы I, т.е. они, вероятно, снижают эффективность связывания ТФ с ДНК. Это изменение не зависит от того, является ли данный полиморфизм синонимичным или несинонимичным (т.е. влияет ли замена нуклеотида на замену аминокислоты в белке). Интересно, что значительная часть несинонимичных замен, хотя и приводит к изменению последовательности белка, не приводит к нарушению его функций. В этих случаях изменения нуклеотидной последовательности приводят только к нарушению связывания ТФ с ДНК. Эта находка поддерживает гипотезу о том, что SNP в кодирующей ДНК могут приводить к развитию заболеваний без влияния на функцию белка [9], [10]. Поэтому при изучении роли SNP в различных заболеваниях и при исследовании экзома необходимо учитывать весь спектр «регуляторных кодов», взаимодействующих с последовательностью гена.
«Регуляторные коды» далеко не всегда мирно и гармонично сосуществуют. В генах плодовой мушки Drosophila melanogaster ближе к концу экзонов наблюдается резкое снижение частоты использования оптимальных для трансляции кодонов и повышение частоты использования кодонов, которые облегчают сплайсинг мРНК [11]. Это показывает, что в ходе эволюции потребность в точном сплайсинге была выше, чем потребность в более эффективной трансляции. Также при исследовании дуонов и других ТФ-связывающих участков ДНК оказалось, что среди этих последовательностей нет стоп-кодонов.
Рисунок 2. «Тайные коды» нашего генома, которые определяют частоту использования кодонов и выбор аминокислот в эволюции белков, независимо от выполнения белком его функций
Что же может обеспечить взаимовыгодное соседство «регуляторных» и генетического кодов? Одним из ключевых ограничений для белок-кодирующих генов является то, что последовательность гена должна обеспечивать нормальный фолдинг кодируемого белка. Мутации, нарушающие правильную укладку, с большой вероятностью будут отсеяны как вредные. Можно предположить, что когда необходимость правильного фолдинга отсутствует (например, в неструктурированных белках [12]), белок-кодирующая последовательность может содержать большее количество регуляторных элементов для различных «регуляторных кодов». Действительно ли это так, помогут узнать дальнейшие исследования.
Несмотря на то, что в работе Стаматояннопоулоса и его коллег было сделано много интересных наблюдений о функционировании «кода связывания ТФ», некоторые вопросы остаются открытыми. Например, авторы статьи отмечают, что ТФ гораздо реже связываются с генами с высокой экспрессией, но не ясно, как ТФ при связывании с белок-кодирующими участками ДНК могут воздействовать на транскрипцию этих генов. Возможно, что связывание ТФ в данном случае вызывает активацию альтернативного промотора или соседнего гена, снижая таким образом экспрессию гена с ТФ-связывающей последовательностью. С другой стороны, этот эффект может быть связан с перестройкой хроматина, которая приводит к снижению экспрессии ряда генов.
Новые исследования помогут ученым лучше понять, как различные «регуляторные коды» взаимодействуют друг с другом и с генетическим кодом. Интересно узнать, всегда ли природа могла найти оптимальное решение при сочетании разных кодов, или иногда возникали противоречия, приводящие к неоптимальным или вредным последствиям. Например, может оказаться, что белок-кодирующие последовательности ДНК, которым «трудно справиться» с обилием и разнообразием регуляторных элементов, активно используются патогенами при инфицировании хозяина. Обнаружение перекрывающихся «регуляторных кодов» в нашем геноме открывает новые перспективы для интерпретации различий и особенностей в последовательностях ДНК и указывает на то, что исследование генетического кода еще не подошло к концу.
Перевод редакционной колонки журнала Science [13].
Генетические нарушения у человека и методы их выявления
Генами называются участки ДНК, в которых закодирована структура всех белков в теле человека или любого другого живого организма. В биологии действует правило: «один ген – один белок», то есть в каждом гене содержится информация только об одном определенном белке.
В 1990 году большая группа ученых из разных стран начала проект под названием «Геном человека». Он завершился в 2003 году и помог установить, что человеческий геном содержит 20–25 тысяч генов. Каждый ген представлен двумя копиями, которые кодируют один и тот же белок, но могут немного различаться. Большинство генов одинаковые у всех людей – различается всего 1%.
ДНК находится в клетке внутри ядра. Она особым образом организована в виде хромосом – эти нитеподобные структуры можно рассмотреть в микроскоп с достаточно большим увеличением. Внутри хромосомы ДНК намотана на белки – гистоны. Когда гены неактивны, они расположены очень компактно, а во время считывания генетического материала молекула ДНК расплетается.
В клетках человека есть структуры, которые называются митохондриями. Они выполняют роль «электростанций» и отвечают за дыхание. Это единственные клеточные органеллы, у которых есть собственная ДНК. И в ней тоже могут возникать нарушения. 
Весь набор хромосом в клетке называется кариотипом. В норме у человека он представлен 23 парами хромосом, всего их 46. Выделяют два вида хромосом:
Методы исследования хромосом
Для исследования кариотипа применяют специальный метод – световую микроскопию дифференциально окрашенных метафазных хромосом культивированных лимфоцитов периферической крови.
Этот анализ применяется для диагностики различных хромосомных заболеваний. Он позволяет выявлять такие нарушения, как:
Однако с помощью исследования кариотипа можно выявить не все генетические нарушения. Оно не способно обнаружить такие изменения, как:
Для получения дополнительной информации, не видимой в световой микроскоп, используют хромосомный микроматричный анализ (ХМА). С его помощью можно изучить все клинически значимые участки генома и выявить изменения в количестве и структуре хромосом, а именно микрополомки (микроделеции и микродупликации).
Во время хромосомного микроматричного анализа применяют технологию полногеномной амплификации и гибридизации фрагментов опытной ДНК с олигонуклеотидами, нанесенными на микроматрицу. Если объяснять простыми словами, то сначала ДНК, которую необходимо изучить, копируют, чтобы увеличить ее количество, а затем смешивают ее со специальными ДНК-микрочипами, которые помогают выявлять различные нарушения.
Эта методика позволяет в одном исследовании выявлять делеции и дупликации участков ДНК по всему геному. Разрешающая способность стандартного ХМА от 100 000 пар нуклеотидов – «букв» генетического кода (в отдельных регионах от 10 000 п. н.).
С помощью ХМА можно выявлять:
Однако, как и предыдущий метод, хромосомный микроматричный анализ имеет некоторые ограничения. Он не позволяет выявлять или ограничен в выявлении таких аномалий, как:
Мутации в генах и заболевания, к которым они способны приводить
Мутации – это изменения, которые происходят в ДНК как случайным образом, так и под действием разных факторов, например химических веществ, ионизирующих излучений. Они могут затрагивать как отдельные «буквы» генетического кода, так и большие участки генома. Мутации происходят постоянно, и это основной двигатель эволюции. Чаще всего они бывают нейтральными, то есть ни на что не влияют, не приносят ни вреда, ни пользы. В редких случаях встречаются полезные мутации – они дают организму некоторые преимущества. Также встречаются вредные мутации – из-за них нарушается работа важных белков, наоборот, происходят достаточно часто. Генетические изменения, которые происходят более чем у 1% людей, называются полиморфизмами – это нормальная, естественная изменчивость ДНК Полиморфизмы ответственны за множество нормальных отличий между людьми, таких как цвет глаз, волос и группа крови.
Все внешние признаки и особенности работы организма, которые человек получает от родителей, передаются с помощью генов. Это важнейшее свойство всех живых организмов называется наследственностью. В зависимости от того, как проявляются гены в тех или иных признаках, их делят на две большие группы.
Например, карий цвет глаз у человека является доминантным. Поэтому у кареглазых родителей с высокой вероятностью родится кареглазый ребенок. Если у одного из родителей глаза карие, а у другого голубые, то вероятность рождения кареглазых детей в такой семье тоже высока. У двух голубоглазых родителей, скорее всего, все дети тоже будут голубоглазыми. А вот у кареглазых родителей может родиться ребенок с голубыми глазами, если у обоих есть рецессивные «гены голубоглазости», и они достанутся ребенку. Конечно, это упрощенная схема, потому что за цвет глаз отвечает не один, а несколько генов, но на практике эти законы наследования зачастую работают. Аналогичным образом потомству могут передаваться и наследственные заболевания. 
Как выявляют рецессивные мутации?
Для выявления мутаций, которые передаются рецессивно, используют целый ряд исследований.
Секвенирование по Сэнгеру – метод секвенирования (определения последовательности нуклеотидов, буквально – «прочтение» генетического кода) ДНК, также известен как метод обрыва цепи. Анализ используется для подтверждения выявленных мутаций. Это лучший метод для идентификации коротких тандемных повторов и секвенирования отдельных генов. Метод может обрабатывать только относительно короткие последовательности ДНК (до 300–1000 пар оснований) одновременно. Однако самым большим недостатком этого метода является большое количество времени, которое требуется для его проведения.
Если неизвестно, какую нужно выявить мутацию, то используют специальные панели.
Панель исследования — тестирование на наличие определенных мутаций, входящих в перечень конкретной панели исследования. Анализ позволяет выявить одномоментно разные мутации, которые могут приводить к генетическим заболеваниям. Анализ позволяет компоновать мутации в панели по частоте встречаемости (скрининговые панели, направленные на выявление носительства патологической мутации, часто встречаемой в данном регионе или в определенной замкнутой популяции) и по поражаемому органу или системе органов (панель «Патология соединительной ткани»). Но и у этого анализа есть ограничения. Анализ не позволяет выявить хромосомные аберрации, мозаицизм и мутации, не включенные в панель, митохондриальные заболевания, а также эпигенетические нарушения.
Не в каждой семье можно отследить все возможные рецессивные заболевания. Тогда на помощь приходит секвенирование экзома – тест для определения генетических повреждений (мутаций) в ДНК путем исследования в одном тесте практически всех областей генома, кодирующих белки, изменения которых являются причиной наследственных болезней.
Секвенирование следующего поколения-NGS – определение последовательности нуклеотидов в геномной ДНК или в совокупности информационных РНК (транскриптоме) путем амплификации (копирования) множества коротких участков генов. Это разнообразие генных фрагментов в итоге покрывает всю совокупность целевых генов или, при необходимости, весь геном.
Анализ позволяет выявить точечные мутации, вставки, делеции, инверсии и перестановки в экзоме. Анализ не позволяет выявить большие перестройки; мутации с изменением числа копий (CNV); мутации, вовлеченные в трехаллельное наследование; мутации митохондриального генома; эпигенетические эффекты; большие тринуклеотидные повторы; рецессивные мутации, связанные с Х-хромосомой, у женщин при заболеваниях, связанных с неравномерной Х-деактивацией, фенокопии и однородительские дисомии, и гены, имеющие близкие по структуре псевдогены, могут не распознаваться. 
Что делать, если в семье есть наследственное заболевание?
Существуют два способа выявить наследственные генетические мутации у эмбриона:
Предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) в цикле ЭКО. Это диагностика генетических заболеваний у эмбриона человека перед имплантацией в слизистую оболочку матки, то есть до начала беременности. Обычно для анализа проводится биопсия одного бластомера (клетки зародыша) у эмбриона на стадии дробления (4–10 бластомеров). Существует несколько видов ПГТ: на хромосомные отклонения, на моногенные заболевания и на структурные хромосомные перестройки. Данные Simon с соавторами (2018) говорят о том, что в случае проведения ЭКО с ПГТ у пациентки 38–40 лет результативность ЭКО составляет 60%. Но при исследовании эмбриона есть ряд ограничений. Так, из-за ограниченного числа клеток можно не определить мозаицизм.
Если нет возможности провести ЭКО с ПГТ, то используют второй вариант – исследование плодного материала во время беременности.
Для забора плодного материала используют инвазивные методы:
Далее эти клетки исследуют при помощи одного или нескольких генетических тестов (которые имеют свои ограничения). Проведение инвазивных методов может быть связано с риском для беременности порядка 1%.
Таким образом, проведя дополнительные исследования, можно значительно снизить риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в конкретной семье. Но привести этот риск к нулю на сегодняшний день, к сожалению, невозможно, так как любой генетический тест имеет ряд ограничений, что делает невозможным исключить абсолютно все генетические болезни.
Автор статьи
Пелина Ангелина Георгиевна
Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.
Что такое ДНК, или почему каждый из нас наполовину банан
Эту аббревиатуру мы слышим довольно часто, но мало кто пытается вникнуть и понять, что же такое ДНК. ДНК расшифровывается как дезоксирибонуклеиновая кислота, но понимания это особо не прибавляет. Будем разбираться дальше.
ДНК – это полимерная молекула. С точки зрения химии – это двойная спираль, которая складывается из нескольких блоков нуклеотидов, повторяющихся много-много раз. А две спирали связаны между собой водородными связями. На самом деле ДНК отнесли к разряду молекул только лишь для удобства, поскольку она во много раз больше стандартных молекул.
Существует всего 4 вида нуклеотидов: аденин, тимин, гуанин, цитозин. И именно в их последовательности и зашифрована генетическая «инструкция» для развития живого организма, то есть вся генетическая информация. Именно молекула ДНК сообщает каждой клетке нашего организма, какие белки и в каком количестве необходимо производить.
Цепочки ДНК закручиваются в спирали тоже неспроста. Это помогает уменьшить длину спирали в 5-6 раз, чтобы более компактно «упаковать» всю генетическую информацию. Ученые подсчитали, что если раскрутить спирали ДНК, то они растянутся на 16 млрд километров (это расстояние от Земли до Плутона и обратно). А если кто-то захочет напечатать геном человека, то на это уйдет 50 лет, если непрерывно набирать текст на компьютере по 8 часов каждый день.
В 99.9% ДНК всех людей на планете одинаковы, а наши различия обусловлены только 0,1%! Удивительно, не так ли? На этом примере очень хорошо понятно, какое огромное количество информации заложено в ДНК, если даже 0,1% отвечает за такое огромное количество различий между всеми людьми на планете. Да что там с людьми. Это покажется комичным, но 50% человеческого ДНК полностью схожа с ДНК банана, а число генов у человека ненамного больше генов у круглого червя.
Разумеется, одна, пусть даже очень большая двойная спираль, не может вместить в себя всю генетическую информацию о человеческом организме. Именно поэтому цепочки составляют пару, которая внешне напоминает букву «Х». Уникальная последовательность из нуклеотидов в одной из двух спиралей ДНК называется геном. Если даже незначительно изменить последовательность в нем, то ген будет поврежден или разрушен, в результате у человека может возникнуть генетическое заболевание.
Биологическая роль ДНК и РНК
ДНК – самая важная молекула для всех живых существ, даже растений. Она определяет наследование, кодирования белков и содержит инструкции для развития и размножения всего организма и каждой его клетки в отдельности. Достижения генетики позволили раскрыть информацию, содержащуюся в ДНК, и использовать ее с пользой для людей. Теперь каждый может сделать конфиденциальный ДНК-тест, чтобы получить ответы на самые сложные вопросы. Давайте узнаем больше, как работает и какова биологическая роль ДНК.
Какие функции выполняет ДНК в организме
ДНК несет ответственность за рост и поддержание жизни, что выражается в выполнении этой молекулой трех функций.
Таким образом, на что влияет ДНК в организме? Размеры ее влияния огромны – эта молекула содержит инструкции, необходимые организму для развития, жизни и размножения. Эти инструкции находятся внутри каждой клетки и передаются от обоих родителей их детям.
ДНК помогает синтезу РНК
Матричная РНК, или мРНК, – это одноцепочечная промежуточная молекула, которая переносит генетическую информацию от ДНК в ядре к цитоплазме, где она служит шаблоном в образовании полипептидов. мРНК синтезируется в ядре с использованием нуклеотидной последовательности ДНК в качестве матрицы.
Процесс создания мРНК из ДНК называется транскрипцией и происходит в ядре. мРНК направляет синтез белков, который происходит в цитоплазме. мРНК, образованная в ядре, транспортируется из ядра в цитоплазму, где она присоединяется к рибосомам. Белки собираются на рибосомах с использованием нуклеотидной последовательности мРНК в качестве инструкции. Таким образом, мРНК несет «сообщение» от ядра к цитоплазме. Сообщение закодировано в нуклеотидной последовательности мРНК, которая комплементарна нуклеотидной последовательности ДНК, служившей матрицей для синтеза мРНК. Создание белков из мРНК называется трансляцией. В этом заключается биологическая роль РНК.
Молекулярные болезни и связь молекул ДНК
Молекулярное, или генетическое, заболевание – это любое заболевание, вызванное сбоем на молекулярном уровне, то есть в молекуле ДНК. Генетическая аномалия может варьироваться от незначительной до крупной – от одной мутации в единственном основании в ДНК до грубой хромосомной аномалии, включающей изменение количества или набора хромосом. Мутации могут происходить либо случайно, либо из-за воздействия окружающей среды.
Существует ряд различных типов генетических нарушений обмена, в том числе:
Однако далеко не все мутации в генах – это приговор. Гены могут включаться и выключаться при определенных условиях среды. Поэтому даже имея предрасположенность к тому или иному заболеванию, для предупреждения их развития человек может соблюдать назначенный врачом план питания и тренировок, отказываясь от вредных привычек.
Строение и действие гена РНК
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота, а РНК – рибонуклеиновая кислота. Хотя и ДНК, и РНК несут генетическую информацию и имеют связь между собой, между ними довольно много различий. Что общего между ДНК и РНК и в чем отличия?
Функции ДНК и РНК в организме разные. ДНК отвечает за хранение и передачу генетической информации, в то время как РНК непосредственно кодирует аминокислоты и выступает в качестве посредника между ДНК и рибосомами для производства белков.
Преимущества проведения анализов в лаборатории Медикал Геномикс Украина
Лаборатория Медикал Геномикс Украина – крупнейшая в стране английская лаборатория генетических исследований. Здесь вы можете пройти любой генетический тест, в том числе для установления родственных отношений, а также медицинские, генеалогические исследования.
Мы работаем быстро и качественно, гарантируя конфиденциальность и высокую точность результата, поскольку используем передовое оборудование, а каждый тест проверяется двумя независимыми группами ученых.
Позвоните нам, если у вас есть вопросы – наши консультанты ответят на них и помогут оформить заказ. Сдать биоматериалы можно в одном из наших 78 пунктов приема образцов по всей Украине или заказав набор для домашнего забора материала.