Что такое генная инженерия при ревматоидном артрите
Лечение ревматоидного артрита биологическими препаратами
Генная инженерия при ревматоидном артрите – новое подспорье при лечении заболеваний аутоиммунной природы, направленное на восстановление иммунных функций организма.
Коварство заболевания состоит в том, что его причиной являются сбои иммунных процессов, которые крайне сложно поддаются прогнозу и лечению. В этом состоит отличие РА от иных схожих недугов – ревматизма, ревматического, травматического, инфекционного и других видов артрита. Поэтому лечить этот вид заболевания необходимо путем воздействия на иммунные процессы организма.
Терапия биопрепаратами еще не завоевала должной популярности в силу внушительной стоимости этого вида лекарств. Однако современная генная инженерия постоянно внедряет новые разработки и методы производства препаратов, для того чтобы сделать их доступными большему кругу людей.
О том, как лечить ревматоидный артрит стволовыми клетками – виды биопрепаратов, их преимущества и особенности – мы расскажем в этой статье.
Краткий обзор
Генно-инженерные биологические препараты (ГИПБ) разработаны на основе антител мышиной, человеческой, химерической или гуманизированной этиологии.
Это так называемые иммуноглобулины – искусственно синтезированные иммунные клетки. Попадая в организм человека, они подавляют и уничтожают клетки вирусов, патогенные бактерии и инфекции. Поэтому моноклональные препараты при ревматоидном артрите – действенный способ полностью устранить причину заболевания и вернуть пациенту радость жизни.
Препараты генной инженерии, используемые при ревматоидном артрите, производят в таком порядке:
В генно-инженерном производстве для получения моноклональных антител практикуется использование бактериофагов – вирусов, подавляющих рост определенных микроорганизмов, являющихся носителями генного материала.
Достоинства терапии
Моноклональные антитела при ревматоидном артрите, помогают устранить саму первопричину болезни. Кроме того, генная биотерапия способна избавить и от иных заболеваний аутоиммунной, онкологической, пульмонологической, дерматологической этиологии, нормализовать процесс адаптации трансплантированного органа.
Лечение ревматоидного артрита на основе генно-инженерных биодобавок способствует подавлению активности аутоиммунных клеток, которые отторгают и разрушают хрящевые ткани суставов. Такой терапевтический эффект тормозит прогрессирование разрушительного процесса и болезнь уходит.
Моноклональные тела при ревматоидном артрите показали большую эффективность как базисные медикаментозные средства, воздействующие на первопричину развития недуга – аутоиммунный сбой.
По отзывам врачей, лекарства на основе стволовых клеток помогают значительно улучшить состояние хрящевой и костной ткани самых разных суставов: коленного, голеностопного, кисти и т. д. при артрите аутоиммунного типа.
Разновидности
При генно-инженерной терапии РА могут применяться следующие виды лекарств:
Прием лекарств
Биологическое лечение РА – процесс длительный. Лекарства генной инженерии предназначены для инфузионного введения. Лекарства вводят постепенно, строго регулируя дозировки и отслеживая реакцию организма.
До назначения лечебного курса доктора направляют пациента на лабораторное исследование внутрисуставной жидкости. Конкретный препарат, дозировку и длительность его применения выбирается исходя из результатов этого анализа.
Побочные эффекты
Учитывая силу воздействия средств генной биологии, при их применении следует точно убедиться в отсутствии противопоказаний. В основном, таковые находятся в прочной взаимосвязи с возможными побочными эффектами на фоне приема биопрепаратов.
В число самых частых побочек входят:
Как говорилось ранее, противопоказания к приему ГИПБ идентичны возможным побочным явлениям. Перед началом терапии пациенту предлагается пройти ряд исследований, чтобы исключить латентный туберкулез. Это такие, как рентгенография, диаскинтест, кожно-туберкулиновое исследование, анализ крови на квантиферон-тест.
Чаще всего ГИПБ рекомендуется принимать в сочетании с базисными средствами «Метотрексат», «Лефлуномид», «Сульфасалазин». Иногда средства генной инженерии назначаются в качестве монотерапевтических. Однако при их комбинации с иммунодепрессантами наблюдается более выраженный терапевтический эффект, что подтверждается данными рентгенографических исследований.
В качестве моносредства лучше всего зарекомендовал себя такой биопрепарат, как Тоцилизумаб.
Подводя итоги
Клетки моноклональных антител воздействуют на аутоиммунные возбудители ревматоидного артрита, блокируя их активность, препятствуя дальнейшему распространению недуга.
ГИБП при терапии РА устраняют патогенные комплексы из состава крови, предупреждая тем самым развитие повторных рецидивов заболевания.
Цена на эти группы препаратов, которая на порядок превышает средние показатели обусловлена сложностью и многоэтапностью их производства (10-20 тыс. руб.).
По мнению медицинских работников, лечиться генно-инженерными биологическими препаратами гораздо эффективнее в сравнении с традиционной методикой противоартритной терапии: НПВП, глюкокортикостероидами, физиотерапевтическим лечением.
Поэтому препараты генной инженерии считаются лучшим средством при терапии РА и иных сложноизлечимых заболеваний.
Отзывы
Записаться к врачу, работающему в Вашем городе можно прямо на нашем сайте.
Для записи перейдите по ссылке.
По отзывам докторов, назначавших лечение ГИПБ, стойкого выздоровления и длительной ремиссии удается достигнуть не более 60% от общего числа пациентов. Такой эффект связан с тем, что у остальных наблюдалась повышенная устойчивость (резистентность) к препаратам генной инженерии.
По окончании курса терапии моноклональными антителами часто наблюдается обострение состояния пациента. Это вызвано характером взаимодействия иммунных клеток с патогенными агентами и считается нормой.
По отзывам пациентов, генная инженерия – это элитарное средство борьбы с трудноизлечимым недугом, принципиально новый и эффективный вариант лечения.
Алина Евгеньевна, 45 лет, Рыбинск: «У нас в родне многие женщины, как пожилые, так и довольно молодые, долго и безуспешно лечатся от аутоиммунного артрита. Я тоже лет с 35 страдаю, каких только лекарств и методов не испробовала! И нестероиды, и кортикостероиды и лазерное лечение. На курорты, в самые лучшие санатории езжу, благо заработки позволяют, но нога все равно продолжает болеть. Поехала в очень известную частную клинику в Москве и там мне посоветовали принципиально новый выход – лечение препаратами генной инженерии на основе моноклональных антител.
Да, они дорогие – около 20 тысяч за упаковку, но я уже устала мучиться с коленом! Перед началом лечения пришлось пройти долгое обследование, сдать дорогие анализы, чтобы исключить рак, туберкулез, аллергию.
Затем мне длительным курсом делали эти уколы, пришлось соблюдать некоторые ограничения. Да и после курса было такое обострение, страшно вспомнить. Доктора говорят – это норма, иммунные клетки борются с возбудителями болезни. Но все получилось! После поездки в клинику прошло уже больше года, о болезни не вспоминаю. Просто чудо».
Биоаналоги в лечении ревматических болезней: pro et contra
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) в настоящее время достаточно широко применяются для лечения многих ревматических болезней, в том числе ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, системных васкулитов и др. Чаще всего их используют в качестве препаратов второй линии в случае неэффективности или плохой переносимости стандартных базисных противовоспалительных препаратов. Основным препятствием к более частому назначению ГИБП является их высокая стоимость, которая приводит к увеличению затрат на лечение и экономического бремени для системы здравоохранения. Частичным решением этой проблемы является создание экономически более привлекательных биоаналогов ГИБП, которое стало возможным после завершения срока патентов на некоторые оригинальные препараты. Однако следует учитывать, что ГИБП, в отличие от синтетических лекарственных средств (“малых молекул”), характеризуются сложным и многоэтапным процессом производства, что определяет строгие требования к их разработке и регистрации. Чтобы гарантировать не менее высокую эффективность и безопасность биоподобных препаратов по сравнению с оригинальными, потенциальные биоаналоги следует тщательно изучать не только в доклинических, но и рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Сбор данных о безопасности и эффективности биоаналога необходимо продолжать и после его регистрации и внедрения в клиническую практику. В статье обсуждаются результаты клинических исследований российских биоаналогов ритуксимаба, инфликсимаба и адалимумаба, которые были одобрены для применения при ревматических заболеваниях.
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) применяются в ревматологии на протяжении двух десятилетий. За это время список их значительно пополнился и продолжает расширяться (ингибиторы фактора некроза опухоли [ФНО]-α, В-лимфоцитов, рецепторов интерлейкина-6, костимуляции Т-лимфоцитов, интерлей кинов-12/23, интерлейкина-17, интерлейкина-1), как и показания к применению. Последние сегодня включают не только ревматоидный артрит, но и многие другие ревматические заболевания, в том числе редкие. К настоящему времени у некоторых ГИБП закончился срок патентной защиты, в связи с чем начался процесс регистрации их аналогов. На сегодняшний день в Российской Федерации для лечения ревматических заболеваний были одобрены биоаналоги инфликсимаба (инфликсимаб, BIOCAD, Россия, и Фламмэгис, Celltrion Pharm, Республика Корея), ритуксимаба (Ацеллбия, BIOCAD, Россия) и адалимумаба (Далибра, BIOCAD, Россия.)
Современные принципы разработки биоаналогов
Появление более дешевых биоаналогов приводит к снижению затрат для системы здравоохранения, в том числе за счет падения цен на оригинальные ГИБП, что позволяет охватить лечением большее число пациентов. Например, в одном исследовании было показано, что появление биоаналогов на американском рынке в течение ближайшего десятилетия позволит сократить расходы бюджета более чем на 44 млрд долларов при условии, что стоимость биоподобных препаратов будет на 35% ниже оригинальных ГИБП [1]. Однако очевидно, что сокращение затрат не должно происходить в ущерб эффективности и безопасности лечения ГИБП. В связи с этим в литературе последних лет активно обсуждаются требования к процессу регистрации биоаналогов, в частности необходимость в проведении рандомизированных клинических исследований для подтверждения их сопоставимых эффективности и безопасности по сравнению с оригинальным ГИБП 3. Если подобные исследования не проводились, то препарат предлагается считать “предполагаемой копией» (intended copy) референтного ГИБП, а не биоаналогом.
ГИБП, применяющиеся для лечения ревматических заболеваний, представляют собой сложные белковые молекулы (моноклональные антитела, циркулирующие рецепторы, гибридные молекулы), которые производятся с помощью генно-инженерного метода и, в отличие от низкомолекулярных препаратов, не являются точными копиями оригинальных веществ. Это связано с тем, что даже незначительные изменения процесса производства белковых молекул могут привести к изменению их биологической активности и/или иммуногенности и, соответственно, безопасности и эффективности [3]. Свойства белков могут зависеть и от трудно воспроизводимых посттрансляционных изменений, таких как гликозилирование, окисление, метилирование и/или деаминирование [5].
В последние годы Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и регуляторные органы Европейского Союза и США предложили определения биоаналогов. Например, ВОЗ считает таковыми биотерапевтические препараты, которые по качеству, безопасности и эффективности подобны зарегистрированным референтным препаратам [6]. В определении Европейского агентства по лекарствам (ЕМА) и сходном определении Евразийской экономической комиссии указано, что подобие биоаналога референтному препарату по параметрам качества, биологической активности, безопасности и эффективности должно быть подтверждено при всестороннем исследовании сопоставимости [7,8]. В определении Американского управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA) отмечается возможность незначительных различий в клинически неактивных компонентах между биоаналогом и зарегистрированным в США оригинальным ГИБП при отсутствии клинически значимых различий по безопасности, чистоте и активности [9].
Сегодня большинство экспертов сходятся во мнении, что регистрация биоаналога должна производиться на основании результатов не только доклинических, но и клинических исследований 3 фазы, предполагающих прямое сравнение потенциального биоаналога с оригинальным ГИБП (рис. 1) [2,5]. Таким образом, фактически программа разработки биоаналога в значительной степени соответствует таковой оригинального препарата за исключением отсутствия необходимости в проведении исследований 2 фазы, предполагающих изучение режимов введения и выбор оптимальных доз препарата. Регуляторные органы Европы и США, а также Евразийская экономическая комиссия считают целесообразным придерживаться пошагового подхода при изучении биоаналогов 8. При этом объем и характер доклинических и клинических исследований зависят от результатов, полученных на предыдущем этапе. Следует отметить, что необходимо учитывать все полученные данные, а не отдавать предпочтение тому или иному аспекту. Цель любых исследований – выявление потенциальных различий между биоаналогом и оригинальным ГИБП и установление клинического значения различий, если, конечно, таковые будут обнаружены [2].
Рис. 1. Совокупность доказательств (totality of evidence) – основной принцип подтверждения биоподобия. ФК/ФД – фармакокинетика/фармакодинамика
В доклинических исследованиях изучают аминокислотную последовательность, физико-химические свойства, показатели качества белков, подтверждают сопоставимость серий биоаналога и оригинального ГИБП по различным характеристикам, таким как наличие заряженных изоформ, гликозилирование и другие посттрансляционные изменения, составу примесей [8]. Ключевое значение имеет сравнение функциональных свойств ГИБП, таких как связывание моноклональных антител с антигеном-мишенью или Fc-рецепторами, антителозависимая клеточная и комплементзависимая цитотоксичность, активация комплемента [8]. Методы анализа должны быть достаточно чувствительными для выявления различий зависимости активности от концентрации между биоподобным и референтным препаратами. Это означает, что в доклинических исследованиях важно не просто показать наличие у белка определенного свойства, а доказать, что по соответствующему показателю он не отличается от оригинального ГИБП, т.е. является биоподобным.
Такая же цель преследуется в клинических исследованиях, в которых изучают фармакокинетическую и фармакодинамическую эквивалентность биоаналога и оригинального ГИБП (границы сопоставимости по первичным параметрам обычно составляют 80-125%) и подтверждают их сопоставимые клиническую эффективность и безопасность.
Как указано выше, необходимым этапом разработки биоаналога является подтверждение его сопоставимости с оригинальным ГИБП в рандомизированном контролируемом исследовании 3 фазы, которое следует проводить в наиболее “чувствительной» выборке пациентов [2]. Такие исследования должны быть достаточно продолжительными, чтобы изучить сохранение достигнутого ответа в отдаленные сроки и безопасность и иммуногенность более длительной терапии. Одно вре менно сопоставление результатов лечения в более ранние сроки, например, через 8-12 недель, позволяет сравнить скорость действия препаратов сравнения [10]. Выбор критериев эффективности в сравнительных клинических исследованиях должен быть научно обоснованным. При оценке эффективности необходимо свести к минимуму роль факторов, которые зависят от пациента и заболевания.
Любые белки обладают иммуногенностью, т.е. могут вызывать образование антител, в том числе нейтрализующих, которые нивелируют эффективность лечения ГИБП. По иммуногенности биоаналоги могут гипотетически отличаться от оригинальных препаратов, особенно если в процессе их производства используются иные экспрессирующие конструкции, которые могут привести к модификации свойств биологического препарата [8]. Соответственно, при проведении сравнительного клинического исследования необходимо определять общую частоту образования антител и частоту образования как связывающих, так и особенно нейтрализующих антител, а также их влияние на эффективность ГИБП. Изучение иммуногенности более информативно у пациентов, которым ранее не проводилась терапия ГИБП [11]. В идеале они также не должны получать сопутствующую терапию иммуносупрессивными препаратами. Необходимо учитывать, что иммуногенность ГИБП может зависеть от дозы ГИБП, генетических факторов, особенностей заболевания [2]. Например, в сравнительных клинических исследованиях оригинального инфликсимаба и его биоаналога частота антител к инфликсимабу у пациентов с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг/кг и метотрексат, была выше, чем у больных анкилозирующим спондилитом, которым проводили терапию одним инфликсимабом в дозе 5 мг/кг [12,13].
Экстраполяция показаний к применению биоаналого
Нужно ли подтверждать биоподобие биоаналога и референтного препарата по каждому показанию к применению? Некоторые специалисты считают необходимым проводить рандомизированные клинические исследования по каждому зарегистрированному показанию [14,15]. Однако подобная практика представляется чрезмерной. По мнению группы экспертов, если на этапе доклинических исследований доказана эквивалентность качественных и функциональных характеристик, а в рандомизированном клиническом исследовании подтверждена сопоставимость клинической эффективности и безопасности биоаналога оригинальному препарату по крайней мере по одному показанию, то полученные данные могут быть экстраполированы на другие показания, по которым биоаналог не изучался [2]. Данная практика правомочна в отношении тех показаний, при которых механизм действия одинаков. Так, многие ГИБП в ревматологии применяются по различным показаниям, например, ингибиторы ФНО-α используют для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, а также псориаза и воспалительных заболеваний кишечника. Cпециально изучать фармакокинетические свойства или клиническую эффективность биоаналогов ингибиторов ФНО-α у пациентов со всеми заболеваниями, которые служат показаниями к их применению, не имеет особого смысла, учитывая однотипную роль ФНО-α в иммуновоспалительном процессе [2]. Однако некоторые ГИБП, например, ритуксимаб, используются у пациентов не только с ревматическими, но и онкологическими заболеваниями, что может потребовать проведения отдельных фармакокинетических исследований, учитывая потенциальные различия мишень-опосредованного клиренса.
В настоящее время экстраполяция показаний для биоаналогов стала общемировой практикой, которая позволяет производителю не только сократить затраты на клинические исследования и обеспечить препарату более привлекательную стоимость, но и быстрее внедрить его в клиническую практику.
Переключение пациентов с оригинального препарата на биоаналог
Применение биоаналогов в качестве первого ГИБП получает все большее распространение, так как подобная практика увеличивает доступность современных методов лечения для пациентов и ограничивает рост затрат системы здравоохранения. Однако для практикующего специалиста остро стоит вопрос о возможности переключения пациентов с оригинальных ГИБП на биоаналоги. Этот вопрос изучался в клинических исследованиях 17 и затрагивается в последних международных рекомендациях по ревматоидному артриту [20] и анкилозирующему спондилиту [21]. В клинической практике можно встретить следующие ситуации, связанные с переключениями между референтным препаратом и его биоаналогом.
Российская практика разработки и применения биоаналогов
С 2017 г. в Российской Федерации по ревматическим показаниям зарегистрировано 3 биоаналога ГИБП российского производства: ритуксимаб (Ацеллбия, BIOCAD), инфликсимаб (Инфликсимаб, BIOCAD) и адалимумаб (Далибра, BIOCAD). Разработка и полный цикл локального производства российских биоаналогов позволили выпустить на рынок препараты высокого качества по более конкурентной цене. Ниже мы приводим краткий обзор клинических исследований данных биоподобных препаратов.
Через 24 недели после начала лечения частота улучшения по критериям ACR20 в группе пациентов, получавших биоаналог ритуксимаба, составила 84,1% (95% доверительный интервал [ДИ] 74,8–90,5), а в группе сравнения – 87,0% (95% ДИ 77,7–92,8). Разница между группами была недостоверной (р=0,773) [23]. На втором этапе исследования, когда изучались результаты переключения пациентов, ранее получавших лечение референтным препаратом, на биоаналог, и наоборот, не было отмечено изменений эффективности, безопасности и иммуногенности терапии.
В Российской Федерации зарегистрированные показания к применению референтного ритуксимаба и его биоаналога в ревматологии включают в себя не только ревматоидный артрит, но и АНЦА-ассоциированные васкулиты – гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. Регистрационное исследование препарата Ацеллбия у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами не проводилось, т.е. это показание было зарегистрировано на основании опыта изучения оригинального ГИБП и принципа экстраполяции. Следует отметить, что эффективность и безопасность Ацеллбии были показаны в ретроспективном исследовании у 42 больных АНЦА-ассоциированным васкулитом, выполненном на базе Клиники им. Е.М. Тареева (Москва) [25].
Биоаналог инфликсимаба (Инфликсимаб). Российский биоаналог Инфликсимаб (BCD-055) был зарегистрирован в Российской Федерации на основании результатов двух клинических исследований 3 фазы: ASART-2 (анкилозирующий спондилит) и LIRA (ревматоидный артрит). Биоаналог сравнивали с референтным препаратом Ремикейд® (“МСД Фармасьютикалс»).
В международное многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование ASART2 были включены 199 пациентов с анкилозирующим спондилитом, которых рандомизировали на две группы в соотношении 2:1. Им назначали BCD-055 или Ремикейд в дозе 5 мг/кг в режиме 0–2–6-я неделя, затем каждую 8-ю неделю. Результаты оценивали через 14, 30 и 54 недель у всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу инфликсимаба (выборка intent-to-treat; ITT), и через 54 недели у пациентов, завершивших участие в исследовании согласно протоколу (выборка per protocol; РР). Частота ответа по критериям ASAS20 и ASAS40 через 14, 30 и 54 недели была сопоставимой в группах сравнения (р>0,05) [26]. Через 54 недели доля пациентов, достигших ответа по критериям ASAS20 при лечении BCD-055 и Реми кей дом, в выборке ITT составила 67,4% и 52,2%, соответственно (р=0,053), а в выборке РР – 80,9% и 68,6% (р=0,128). Частота ответа по критериям ASAS40 в двух группах составила, соответственно, 53,0% и 38,8% в выборке ITT (р=0,081) и 63,6% и 50,9% в выборке РР (р=0,177) [26].
В многоцентровом исследовании LIRA у 426 пациентов с активным ревматоидным артритом, рандомизированных на две группы в соотношении 2:1 (BCD-055 и Ремикейд), биоаналог инфликсимаба не отличался от референтного ГИБП по частоте ответа по критериям ACR20/50/70 и частоте ремиссии по критерию ACR/ EULAR [27].
Биоаналог адалимумаба (Далибра®). В 2019 году был зарегистрирован российский биоаналог адалимумаба (Далибра®). Регистрационное исследование 3 фазы проводилось у 346 пациентов со средне-тяжелым и тяжелым псориазом, которые были рандомизированы на две группы в соотношении 1:1. В этом исследовании была установлена эквивалентность исследуемого препарата BCD-057 (Далибра®, BIOCAD) оригинальному адалимумабу (Хумира®, Веттер Фарма-Фертигунг Гмбх и Ко.КГ, Германия) по эффективности, безопасности, фармакокинетике и иммуногенности. Также продемонстрировано отсутствие негативного влияния на описанные параметры переключения с оригинального препарата на биоаналог [28]. Весь спектр показаний к применению оригинального препарата был экстраполирован на биоаналог.
Заключение
Выход на рынок биоаналогов и их внедрение в клиническую практику позволяет существенно снизить затраты системы здравоохранения и обеспечить большее число пациентов эффективной терапией. Как правило, в течение 2-3 лет после выхода на рынок биоаналогов наблюдаются следующие тенденции: (1) снижение рыночной стоимости соответствующих МНН; (2) повышение доступности терапии для пациентов без дополнительной нагрузки на государственный бюджет; (3) замещение оригинальных препаратов в государственных закупках биоаналогами. В связи с увеличением частоты использования биоаналогов перед регуляторами встает вопрос о возможной взаимозаменяемости оригинальных препаратов и их копий. В Европейском союзе полномочия по решению этого вопроса переданы на национальный уровень. В настоящее время принято считать, что переключение с референтного препарата на его биоаналог является безопасным и эффективным. Более того, нет оснований предполагать другой кли нический исход при переключении между двумя биоаналогами. Обоснованность данного подхода подтверждается анализом опыта реальной клинической практики и национальных регистров.