Что такое гемопоэтические клетки
Зачем сдают пуповинную кровь
Поделиться:
Надо ли сдавать на хранение пуповинную кровь? Это вопрос продвинутых родителей. Ответ на него совсем не простой и далеко не однозначный, поэтому стоит сначала ответить на гораздо более простые вопросы.
Что такое пуповинная кровь?
Это кровь, которая остается в пуповине и плаценте после рождения ребенка. Она богата стволовыми клетками, которые можно использовать для лечения разных заболеваний.
Что такое стволовые клетки?
Это клетки-первоисточники. Дело в том, что большинство клеток в нашем организме высокоспециализированы и не похожи друг на друга. Клетка печени очень отличается от клетки сердца, потому что у них разная работа. Все высокоспециализированные клетки в процессе деления создают свои точные копии: из клетки печени может получиться только клетка печени.
А стволовые клетки не имеют четкой дифференцировки, поэтому из них можно вырастить практически любую ткань. Такие клетки можно обнаружить в крови и костном мозге у взрослых и детей. Впервые стволовые клетки были описаны в 1908 году русским гистологом Александром Максимовым, их изучение продолжается более 100 лет.
Правда, что стволовые клетки используют для лечения болезней?
Да, но стволовые клетки — не панацея. Из пуповинной крови извлекают гемопоэтические стволовые клетки, из них можно вырастить клетки кроветворной и иммунной системы. Такими клетками можно вылечить лишь ограниченное число болезней. Чаще всего и успешнее всего они применяются для лечения острых и хронических лейкозов.
При злокачественных заболеваниях крови проводится очень агрессивная химиотерапия, «убивающая» не только рак, но и всю систему кроветворения. Для того чтобы вылечить человека, необходимо полностью заменить больную систему кроветворения донорской — требуется пересадка (трансплантация) гемопоэтических стволовых клеток.
Читайте также:
Съесть плаценту
Читайте также: Кроме того, метод лечения стволовыми клетками пытаются применять в терапии более 70 различных заболеваний, в том числе таких, которые современная медицина лечить не умеет совсем. Исследователи предлагают методику при детском церебральном параличе, болезни Альцгеймера, сахарном диабете и других серьезных заболеваниях. Идут работы по лечению инсультов, инфарктов, переломов, цирроза печени.
Результаты, откровенно говоря, получаются очень разные, так что говорить о том, что всем надо срочно лечиться стволовыми клетками, преждевременно. Однозначные показания для трансплантации клеток пуповинной крови пока ограничиваются небольшим перечнем генетических, гематологических и онкологических заболеваний.
Пуповинная кровь лучше, чем костный мозг?
Клетки из пуповинной крови реже вызывают отторжение у реципиентов (людей, которым пересаживают ткани) и могут подойти большему количеству людей. Кроме того, получить пуповинную кровь очень легко, а сбор костного мозга у донора требует обезболивания и иногда дает осложнения.
Также пуповинную кровь легко заморозить и поместить в криохранилище на долгие годы, а костный мозг следует пересадить реципиенту в ближайшее время.
Как собирают и хранят пуповинную кровь?
Собрать пуповинную кровь очень просто: после рождения ребенка пуповина, связывающая малыша с плацентой, пережимается и пересекается. После этого с помощью специального набора собирают кровь, оставшуюся в пуповине и плаценте.
Пуповинная кровь может храниться в специальных банках стволовых клеток. Это организации, занимающиеся сбором, обработкой, хранением биологического материала. Во всем мире банки стволовых клеток могут быть государственными и частными. Точно так же обстоят дела и в нашей стране.
Основное отличие в том, что в государственный банк материал передается безвозмездно и может быть использован для любого пациента, которому подойдет. А в частных банках пациенты платят за забор и хранение своего биоматериала, чтобы распоряжаться им по своему собственному усмотрению.
Как обратиться в государственный гемобанк?
Если супружеская пара решит собрать пуповинную кровь и сдать в государственный банк, то следует поискать родильные дома, которые могут оказать такую услугу. За несколько недель до родов у матери берут кровь на анализы, чтобы исключить инфекции, изучают семейный анамнез и предлагают подписать информированное согласие.
Сбор пуповинной крови пока не входит в стандарты оказания медицинской помощи, поэтому это делают далеко не везде. Государственных банков в нашей стране пока немного. Известный благотворительный фонд «Подари жизнь» сообщает об успешной работе Царицынского банка пуповинной крови от департамента здравоохранения города Москвы и банка в Самаре.
Какие плюсы и минусы у договора с частным банком?
При выборе коммерческого банка супружеская пара заключает договор на проведение процедуры, и специально обученный человек прибывает к завершению родов практически в любой родильный дом на всей территории нашей огромной страны. Это, конечно, очень удобно. А главное, что при обращении в частный банк «вкладчики» приобретают свою собственную биостраховку от ряда болезней. Однако, не все так радужно.
Иногда пуповинной крови очень мало, практически нечего сохранять. Это бывает при преждевременных родах или без видимой причины. Кроме того, пуповинная кровь содержит не так уж много стволовых клеток. На практике для того чтобы провести нормальную трансплантацию взрослому человеку, обычно объединяют материал от нескольких доноров. Так что вашей «страховки» может оказаться недостаточно.
Кроме того, крайне редко стволовые клетки пуповинной крови могут впоследствии помочь этому же ребенку. Для лечения генетических заболеваний, к примеру, они совершенно не годятся, потому что носят ту же самую генетическую проблему. Бóльшая часть заболеваний крови также связана с генетическими нарушениями, поэтому трансплантация собственных стволовых клеток возможна лишь при скромном перечне лимфопролиферативных заболеваний.
Чаще же используется аллогенная трансплантация — когда клетки пересаживают другому человеку. Безусловно, тут есть большая вероятность, что собранный материал подойдет брату или сестре новорожденного. Или родителям. Или… какому-нибудь совершенно постороннему человеку.
Хранение пуповинной крови в качестве «биологической страховки» против каких-нибудь будущих заболеваний не оправдано! 3 Целесообразнее не тратить средства на подобное «страхование», а сдать кровь в некоммерческий банк. Вероятность того, что это кому-то поможет, гораздо выше.
Принимая окончательное решение о сборе и хранении пуповинной крови, нужно учитывать следующее:
1 Cord blood banking for potential future transplantation: subject review. American Academy of Pediatrics. Work Group on Cord Blood Banking // Pediatrics. 1999 Jul; 104 (1 Pt 1): 116-8.
2 American Academy of Pediatrics Section on Hematology/Oncology; American Academy of Pediatrics Section on Allergy/Immunology, Lubin BH, Shearer WT. Cord blood banking for potential future transplantation // Pediatrics. 2007 Jan; 119(1): 165-70. [PMID: 17200285]
3 ACOG Committee Opinion No. 648: Umbilical Cord Blood Banking // Obstet Gynecol. 2015 Dec; 126(6): e127-9. [PMID: 26595583]
Что такое гемопоэтические клетки
Организм человека постоянно нуждается в количественном восполнении клеток крови, срок жизни которых в нормальных условиях составляет от 6—9 ч (нейтрофилы) до нескольких лет (лимфоциты). Дополнительные стрессорные воздействия, например инфекция или гемолиз, требуют повышенной продукции клеток, соответственно нейтрофилов или эритроцитов. Лимфоцитам и моноцитам для эффективной реализации иммунной реакции, помимо количественного восполнения, необходима качественная перестройка. Существующая специализированная регуляторная система кроветворения позволяет обеспечивать эти постоянно изменяющиеся потребности организма.
Источником клеток крови являются родоначальные стволовые гемопоэтические клетки (СГК). Эти долгоживущие клетки способны к самоподдержанию и дифференцировке. Предполагают, что стволовые клетки могут делиться с образованием как таких же долгоживущих стволовых клеток, так и относительно короткоживущих предшественников гемопоэза. Последние после нескольких циклов деления дифференцируются в различные клетки крови. Эти качественные изменения стволовых гемопоэтических клеток (СГК), как и пролиферация ее потомков в организме, являются регулируемым процессом.
Одно из наиболее важных начал регуляции гемопоэза — взваимодействие предшественников кроветворения с гемоцитокинами или гемопоэтическими факторами роста, способными влиять на их пролиферацию и, возможно, дифференцировку. Гемоцитокины имеют полипептидную природу, содержатся в плазме или передаются при непосредственном контакте клеток друг с другом.
Исторически эффект гемоцитокинов определялся по их способности стимулировать пролиферацию кроветворных клеток костного мозга с образованием колоний в полужидкой питательной среде. Рост колоний был возможен только при добавлении в среду с клетками костного мозга экстракта плаценты или наличия «подложки» из других клеток, например фибробластов, выделяющих необходимые для роста колоний вещества. Некоторые из этих веществ были способны более или менее избирательно стимулировать быстрый рост колоний клеток крови определенного ростка или нескольких ростков. В 1970 г. эти стимуляторы назвали колониестимулирующими факторами (КСФ), или гемоцитокинами.
Источником значительной части гемоцитокинов являются клетки стромы костного мозга. Этот факт подтверждается возможностью существования долговременной (месяцы) культуры стволовых кроветворных клеток при их совместном культивировании с клетками стромы без добавления цитокинов извне. Нарушение непосредственного контакта между стромальными и гемопоэтическими клетками приводит к остановке процессов кроветворения. Помимо стромы, гемоцитокины продуцируются многими типами клеток, не имеющих прямого отношения к костному мозгу (фибробласты, эндотелий, кортикальные клетки почек и др.). Эта продукция меняется при воздействии различных стимулов, что может влиять на регуляцию кроветворения.
В частности, эндотелиальные клетки значительно усиливают синтез гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) при воздействии бактериального эндотоксина, а клетки почек увеличивают образование эритропоэтина в ответ на гипоксию.
В настоящее время охарактеризовано несколько десятков полипептидов, способных более или менее специфично влиять на процессы кроветворения. Гемоцитокины могут оказывать разноплановые биологические эффекты на клетки-мишени. Некоторые из них, помимо воздействия на процессы гемопоэза, способны влиять на функции зрелых клеток крови и даже соматических клеток. Гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ) могут активировать антибактериальные функции нейтрофилов.
Кроме того, Г-КСФ ускоряет миграцию нейтрофилов из депо костного мозга в кровь. Макрофагальный колониестимулирующий фактор роста (М-КСФ) усиливает цитотоксические свойства моноцитов, а также участвует в регуляции метаболизма костной ткани. Локализованы и исследованы многие из генов, кодирующих синтез колониестимулирующих факторов (КСФ). Интересно, что на длинном плече хромосомы 5 человека содержится целый кластер таких генов, включающий гены ГМ-КСФ и ИЛ-3. Эта область хромосомы содержит также гены рецепторов к КСФ, в частности гены рецептора М-КСФ, ИЛ-4 и ИЛ-5.
Большинство из цитокинов синтезируется вместе с гидрофильным пептидом-проводником, который впоследствии отщепляется от активной молекулы. Карбогидратный (гликозидный) компонент гемоцитокинов может несколько меняться в зависимости от тканевого источника, что в ряде случаев влияет на клиренс этих полипептидов. Многие из гемоцитокинов обладают сходным биологическим эффектом, однако среди них не отмечено значительной гомологии первичной структуры (аминокислотной последовательности), за исключением тромбопоэтина с эритропоэтином и некоторых интерлейкинов.
В то же время структурный анализ молекул гемопоэтических факторов роста выявил сходство в конфигурации некоторых из них (Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-Р), заключающееся в характерном чередовании спиральных участков полипептидной цепи. Подобная структурная гомология может свидетельствовать о сходном характере связывания со специфическими рецепторами.
Эффект гемоцитокинов реализуется при их взаимодействии с мембранными рецепторами клеток-предшественниц кроветворения. Молекулы внеклеточного (наружного) компонента многих цитокиновых рецепторов имеют сходные по аминокислотной последовательности области (участок WSXWS). Последний факт заставил исследователей отнести эти цитокиновые рецепторы (эритропоэтина, Г-КСФ, ГМ-КСФ, многих интерлейкинов, интерферонов и др.) к отдельному суперсемейству.
К этому суперсемейству не относятся рецепторы к фактору стволовых клеток, М-КСФ и некоторых других. Рецепторы к цитокинам имеются и на клетках, не относящихся к системе крови. В частности, на эндотелиальных клетках есть рецепторы к Г-КСФ и ГМ-КСФ, и в культуре оба цитокина вызывают пролиферацию и миграцию эндотелия. Эти рецепторы представлены также на некоторых опухолевых клетках, например на клетках мелкоклеточного рака легкого. Рецепторы к М-КСФ имеются на синци-тиальных клетках плаценты, остеобластах и клетках нервной системы.
Соединение многих гемоцитокинов (М-КСФ, фактор стволовых клеток) с рецептором активирует МАР-киназы, повышающие активность циклинзависимых киназ, инициирующих синтез ДНК и деление клетки. Рецепторы других гемоцитокинов (Г-КСФ, ГМ-КСФ, эритропоэтин) не обладают собственной тирозинкиназной активностью и передают митогенные стимулы через систему киназ Jak-STAT. После взаимодействия цитокин—рецептор белки Jak фосфорилируют белки STAT, являющиеся вторичными передатчиками сигнала от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре эти вторичные передатчики активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа. Большинство из этих генов отвечает за синтез белков, способных сами по себе или в ассоциации с продуктами других генов взаимодействовать с ДНК.
Данные белки являются регуляторами активности различных генов. Некоторые из них кодируют другие факторы роста, например ген JE или ген, стимулирующий рост меланомы (GRO). Таким образом, воздействие цитокинов приводит к очень серьезной перестройке функционирования генетического аппарата клетки.
Роль гемоцитокинов в дифференцировке предшественников кроветворения изучена не полностью. По одной из теорий, дифференцировка ранних предшественников определяется взаимодействием с отдельными гемоцитокинами, их комбинациями или лигандами стромальных клеток (матрикса) костного мозга. По другой теории, на ранних этапах стволовые клетки стохастически (случайно) переключают генетическую программу на необратимое превращение в представителей какой-либо линии гемопоэза (лимфоидной, миелоидной), и лишь на более поздних этапах воздействие окружающих факторов (наличие гемоцитокинов или иные сигналы) влияет на пролиферацию тех или иных более зрелых потомков.
Некоторые из цитокинов могут вызывать одновременно и активацию ранних клеток-предшественниц гемопоэза, и пролиферацию поздних предшественников определенной линии крови. Например, рецепторы к такому позднему, линейно ограниченному гемостимулятору, как Г-КСФ, имеются и на наиболее ранних стволовых клетках, а действующий на ранние предшественники фактор стволовых клеток вызывает пролиферацию, созревание и активацию тучных клеток.
Пролиферация клеток крови может увеличиваться при использовании комбинации цитокинов. Например, сочетание ИЛ-3, активирующего ранние предшественники гемопоэза, с Г-КСФ, действующим на относительно зрелые клетки-предшественницы, приводит к более выраженной стимуляции гранулоцитопоэза, чем их воздействие по отдельности. Кроме того, многие цитокины способны побуждать клетки стромы или макрофаги продуцировать другие цитокины, что определяет опосредованную регуляцию гемопоэза. Например, ИЛ-1 вызывает продукцию Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-6 стромальными клетками, а ИЛ-3 повышает экспрессию гена М-КСФ в моноцитах. Подобная взаимосвязь регуляторных механизмов иммунологической и гемопоэтической систем позволила ввести термин «цитокиновая сеть».
Примеры синергидного и опосредованного воздействия факторов, участвующих в регуляции гемопоэза:
1. ИЛ-2 и ИЛ-1 индуцируют продукцию интерферонов Т-лимфоцитами.
2. ФНОа (фактор некроза опухоли альфа) и ИФН-у тормозят гемопоэз in vitro.
3. М-КСФ увеличивает пролиферацию предшественников гемопоэза в ответ на воздействие ИЛ-3 при культуральных исследованиях.
4. ИЛ-1 в сочетании с ФНОа индуцирует созревание клеток мышиного миелолейкоза.
5. ИЛ-3 в сочетании с Г-КСФ индуцирует пролиферацию мультипотентных клеток-предшественниц гемопоэза.
6. ИЛ-3 в сочетании с Г-КСФ или ГМ-КСФ более выраженно стимулирует образование гранулоцитарных колоний.
7. ИЛ-4 в сочетании с ИЛ-6 более выраженно стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов.
8. ФНОа и ИФН-у стимулируют высвобождение Г-КСФ и ГМ-КСФ Т-лимфоцитами.
9. ИЛ-2 в сочетании с ИЛ-3 более выраженно стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов.
10. ГМ-КСФ и ИФН-у стимулируют экспрессию гена ФНОа в моноцитах.
11. ИЛ-3 в сочетании с Г-КСФ стимулирует рост колоний мегакариоцитов в культуре.
12. ИЛ-6 усиливает стимулирующее действие М-КСФ на рост макрофагальных колоний.
13. ИЛ-3, ИЛ-6, эритропоэтин и ИЛ-4 поддерживают рост эритроцитарных и мегакариоцитарных колоний.
14. ИЛ-9 усиливает стимуляцию роста колоний эритроидных предшественников эритропоэтином.
15. ИЛ-11 усиливает стимуляцию роста эритроидных и мегакариоцитарных колоний ИЛ-3 и фактором стволовых клеток.
16. Фактор стволовых клеток действует синергидно с ИЛ-3, ГМ-КСФ и эритропоэтином в поддержании роста колоний предшественников гемопоэза всех ростков; в сочетании с ИЛ-6 ускоряет пролиферацию ранних предшественников гемопоэза.
Гемоцитокины можно разделить на группы по преимущественному влиянию на ранние, менее дифференцированные, и поздние, дифференцированные, предшественники гемопоэза. Это деление весьма условно, так как ко многим цитокинам имеются рецепторы и на ранних, и на зрелых клетках крови (фактор стволовых клеток) или они занимают промежуточное положение, стимулируя ранние, но уже дифференцированные предшественники гемопоэза (ИЛ-3). Особо можно выделить группу цитокинов, оказывающих антипролиферативное действие. Эти цитокины могут участвовать в регуляции поддержания нормального количества клеток и в предотвращении размножения аномальных клеток.
Формирование колоний определенных клеток крови стимулируют такие гемоцитокины, как гранулоцитарный фактор роста (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста (ГМ-КСФ), макрофагальный фактор роста (М-КСФ), эритропоэтин и тромбопоэтин. Эти гемоцитокины вызывают быстрый рост содержания в крови соответствующих эффекторных клеток: нейтрофилов, моноцитов, эритроцитов или тромбоцитов.
Тормозящее (ингибиторное) влияние на пролиферацию предшественников гемопоэза оказывают интерфероны, макрофагальный ингибиторный протеин 1а(МИП-1а), трансформирующий фактор роста р(ТФРр) и ФНОа.
Схема взаимодействия цитокинов с кроветворными клетками:
ФСК — фактор стволовых клеток
ФЛТ-3 —лиганд рецептора Flk2/Flt3
ТПО — тромбопоэтин
ЭПО — эритропоэтин
КОЕ-ГЭММ — гранулоцитарно-макрофагальная, эритроцитарная и мегакариоцитарная колониеобразующая единица
КОЕ-ГМ — гранулоцитарно-макрофагальная колониеобразующая единица
КОЕ-МК — мегакариоцитарная колониеобразующая единица
БОЕ-Э — эритроцитарная бурстобразующая единица
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Кем быть? Как гемопоэтическая стволовая клетка выбирает профессию
Автор
Редактор
Комикс на конкурс «био/мол/текст»: Как в человеческом обществе существует много профессий, в человеческой крови различают разные виды клеток, которые выполняют различные функции во благо организма. Все они когда-то были юными гемопоэтическими стволовыми клетками, жили в сказочном костном мозге и не знали, кем будут, когда вырастут. Как же гемопоэтическая стволовая клетка решает, что пора взрослеть, и как выбирает будущую профессию?
Обратите внимание!
Эта работа заняла первое место в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Костный мозг — кроветворный орган, расположенный в ячейках губчатых костей и в эпифизах трубчатых. Его населяют различные виды клеток. Если посмотреть на срез костного мозга в микроскоп, в нём можно увидеть участки кости, в которых представлены клетки костной ткани. Также обнаруживаются наполненные кровью синусоиды, образованные эндотелиоцитами, вокруг которых располагаются периваскулярные клетки. Рядом с сосудами расположены симпатические нервные волокна. Кроме того, в костном мозге находятся адипоциты — крупные жировые клетки, количество которых увеличивается с возрастом. Но так как главной функцией костного мозга является кроветворение, его основную массу составляют клетки крови на разных стадиях дифференцировки. Среди них можно выделить гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) — примитивные клетки, дающие начало всем клеткам крови и способные поддерживать свое количество относительно постоянным на протяжении всей жизни организма.
Часть ГСК находится в состоянии покоя: такие клетки неактивны и не участвуют в клеточном цикле. Но проснувшись, гемопоэтическая стволовая клетка делает очень важный выбор. Уникальным свойством всех стволовых клеток является способность к самообновлению — так называют симметричное деление с образованием идентичных копий материнской клетки. Так гемопоэтическая стволовая клетка может практически бесконечно продлять свое детство.
Но если ГСК решила взрослеть, она приступает к асимметричному делению, которое в итоге приводит к дифференцировке (приобретению специфических свойств) [1]. Согласно классической схеме кроветворения*, в результате такого асимметричного деления образуется коммитированный («выбравший свой путь») предшественник, который дает начало одному из двух основных ростков кроветворения — миелоидному («учеба») и лимфоидному («армия») [2].
Общие миелоидные предшественники в дальнейшем выбирают одно из направлений («специальностей»): мегакариоцитарное (конечный результат которого — образование тромбоцитов, участвующих в формировании тромбов при повреждении сосудов), эритроцитарное (с образованием эритроцитов, осуществляющих перенос кислорода к тканям и углекислого газа от них), моноцитарное (моноциты впоследствии превращаются в макрофаги и поглощают чужеродные частицы) или гранулоцитарное (зрелые клетки содержат гранулярные структуры (зернистость), накапливающие специфические вещества, и представлены нейтрофилами, эозинофилами и базофилами, выполняющими разнообразные функции).
* — По современным данным, гемопоэтическая стволовая клетка «взрослеет», постепенно теряя способность к самообновлению и приобретая способность к дифференцировке. А решение выбрать «рабочую специальность», то есть мегакариоцитарное и эритроцитарное направление дифференцировки, клетка принимает еще до того, как рассмотрит варианты с «учебой» и «армией» (миелоидным или лимфоидным ростками) [3].
Общие лимфоидные предшественники дают начало клеткам иммунной системы — NK-клеткам, T- и B-лимфоцитам, — которые защищают организм от вторжения. NK-клетки (большие гранулярные лимфоциты) убивают чужаков, T-лимфоциты могут распознавать эпитоп (участок антигена) врага и организовывать наступление (T-хелперы) или атаковать самостоятельно (цитотоксические лимфоциты), а B-лимфоциты, тоже после знакомства с антигеном, могут превращаться в плазматические клетки, вырабатывать специфические антитела и поражать ими врага на расстоянии.
Каким же образом гемопоэтическая стволовая клетка решает, оставаться ей вечно юной или встать на путь дифференцировки и превратиться в зрелую клетку крови? И как она выбирает свою будущую профессию? Результаты большого количества исследований доказывают, что важную роль играет окружение гемопоэтической стволовой клетки*. В первую очередь, это различные виды клеток, формирующие гемопоэтическую нишу костного мозга.
* — О структуре опухолевой микросреды, метастатических нишах и способах изучения микроокружения рассказывает статья «Опухолевые разговоры, или Роль микроокружения в развитии рака» [4]. — Ред.
Как правило, выделяют эндостальную нишу, компонентами которой являются остеобласты. Есть данные, что в эндостальной нише находятся клетки в состоянии покоя [5]. Также ряд исследований показал, что остеобласты важны для формирования лимфоидных предшественников — будущих «солдат» [6]. Говорят и о васкулярной (сосудистой) нише, образованной эндотелиоцитами синусоидов и периваскулярными клетками [5, 7]. В 2012 году Ванг и соавторы опубликовали работу, в которой описали зону между эндотелиальными клетками синусоида и периваскулярными клетками, назвав ее гемосферой [8]. Именно в этом пространстве обнаруживалось большое количество гемопоэтических стволовых клеток, что свидетельствовало об особых условиях для поддержания «юного» состояния клеток крови. Однако из-за анатомической близости этих ниш однозначно разделить их невозможно. С помощью методов трехмерной визуализации было показано, что эндостальная область костного мозга с хорошей васкуляризацией как раз и обеспечивает условия для существования и функционирования гемопоэтических стволовых клеток [9].
Кроме того, другие клетки костного мозга также могут влиять на судьбу гемопоэтической стволовой клетки. Например, было показано, что адипоциты препятствуют гемопоэзу, а немиелинизирующие шванновские клетки, расположенные рядом с симпатическими нервными волокнами, поддерживают ГСК в состоянии покоя [6].
Кроме непосредственного влияния окружающих клеток, на ГСК воздействует множество растворимых веществ — цитокинов и ростовых факторов. Часть из них вырабатывается клетками ниши, другие синтезируются далеко от костного мозга (например, эритропоэтин — в почках, а паратиреоидный гормон — паращитовидной железой). Некоторые вещества продляют детство ГСК (например, CXCL-12 — хемокин подсемейства CXC), способствуя ее самообновлению [7]. А некоторые заставляют задуматься о взрослении и будущей профессии. Например, интерлейкин-7, как военная игрушка, способствует появлению у юных клеток мыслей о службе, а гранулоцитарный колониестимулирующий фактор развивает тягу к знаниям. Также в регуляции кроветворения участвует симпатическая нервная система, передавая сигналы о ситуации в организме [5].
Однако выбор профессии — непростой процесс. И огромную роль в нём, помимо внешнего воздействия, играют личные предпочтения и склонности. Как и у человека, у гемопоэтической стволовой клетки богатый и сложный внутренний мир, который представлен транскрипционными факторами. Именно их взаимодействия приводят в конечном итоге к принятию решения, кем же ей быть [2, 10, 11].
Например, экспрессия гена транскрипционного фактора GATA1 способствует выбору эритроцитарного и мегакариоцитарного направления дифференцировки, в то время как высокий уровень PU.1 связан с дифференцировкой по моноцитарному пути и подавляет желание клетки стать эритроцитом или мегакариоцитом. Эти два транскрипционных фактора взаимосвязаны таким образом, что повышение продукции одного из них снижает экспрессию гена другого. Уровень экспрессии гена PU.1 (SPI1) также регулируется транскрипционным фактором Ikaros, который стимулирует синтез транскрипционного репрессора Gfi1. Вместе они подавляют экспрессию SPI1. Увеличение концентрации PU.1 активирует транскрипционные факторы Egr, запускающие программу дифференцировки в моноциты. Egr также активируют гены белков семейства Id (ингибиторов ДНК-связывающих белков), что приводит к снижению продукции E2A — важнейшего транскрипционного фактора в развитии B-лимфоцитов. Кроме того, пониженный уровень PU.1 блокирует дифференцировку клетки в B-лимфоцит другим путем — через снижение экспрессии генов факторов EBF [10, 11].
Конечно, представление работы транскрипционных факторов в виде механических блоков — чрезвычайное упрощение. Кроме того, описанные взаимодействия — лишь малая часть огромной сети транскрипционных факторов. В настоящее время ведутся масштабные исследования, чтобы составить представление о внутренних факторах, участвующих в регуляции дифференцировки гемопоэтической стволовой клетки, и об их взаимосвязи с внешними факторами, такими как влияние других клеток и растворимых факторов. Все эти знания помогут лучше понять процессы, лежащие в основе кроветворения в норме и при различных заболеваниях, разработать подходы к лечению этих заболеваний, а также научиться управлять судьбой гемопоэтических стволовых клеток in vitro и in vivo.
Комикс целиком (одним файлом) можно посмотреть по ссылке.