Что такое гамк рецепторы

γ-аминомасляная кислота (GABA), которая синтезируется главным образом из глутамата глутаматдекарбоксилазой, является наиболее широко распространенным ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС как беспозвоночных, так и позвоночных. У беспозвоночных (например, насекомых) ГАМК обеспечивает быструю химическую нейротрансмиссию вместе с L- глутаматом, возбуждающим нейромедиатором в соединениях нервных мышц.

Механизмы антагонизма iGABAR были тщательно изучены и хорошо охарактеризованы в последние пять десятилетий с использованием различных технических подходов. Подавляющее большинство доказательств на молекулярном уровне подтверждается экспериментальными результатами, полученными в результате многочисленных фармакологических, электрофизиологических, биохимических и мутагенезных исследований.

Общий баланс между возбуждением и торможением нейронов жизненно важен для нормальной работы мозга. Слишком сильное торможение или слишком слабое возбуждение могут привести к коме, депрессии, пониженному кровяному давлению, седации или сну; с другой стороны, слишком сильное возбуждение или слишком слабое торможение могут привести к ряду состояний, включая судороги, беспокойство, высокое кровяное давление, тревогу и бессонницу. Хорошо известно, что блокировка GABA-закрытого хлоридного канала снижает нейрональное торможение и вызывает эпилептическую или эпилептиформную энцефалопатию.

Источник

Химические модуляторы памяти

Гиппокамп — одна из ключевых структур мозга, отвечающих за работу памяти. На рисунке — срез гиппокампа кролика (вид под микроскопом): показаны пирамидные клетки. Автор рисунка — нобелевский лауреат 1906 года Камилло Гольджи.

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Нейробиологи и фармакологи давно работают над созданием веществ, способных оказывать влияние на память. В статье рассмотрены представители некоторых известных на сегодня классов позитивных и негативных химических модуляторов памяти, изменяющих долговременную потенциацию пирамидных клеток гиппокампа. Приводится механизм их действия, область применения и классификация.

Конкурс «био/мол/текст»-2014

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».

Главный спонсор конкурса — дальновидная компания «Генотек».
Конкурс поддержан ОАО «РВК».

Спонсором номинации «Биоинформатика» является Институт биоинформатики.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Свой приз также вручает Фонд поддержки передовых биотехнологий.

Зачем нужно изменять память?

Вся человеческая деятельность основана на способности мозга хранить однажды полученную информацию, т.е. на памяти. Интересно поразмышлять, насколько далеко шагнул бы прогресс, если бы после сна все наши воспоминания стирались. К счастью, этого не происходит, так как мозг умеет успешно переводить информацию из кратковременной памяти в долговременную. Полагают, что эту функцию осуществляет гиппокамп — небольшое, но очень древнее в эволюционном плане образование, которое имеется в каждом из двух полушарий. В ответ на информационный стимул происходит возбуждение некоторого числа пирамидных клеток гиппокампа, которое далее передаётся в кору, где и хранится, ожидая своего часа [1].

Но раз память — одно из важнейших свойств нашего мозга, необходимое для нормального функционирования, значит, любое влияние, которое она будет испытывать, должно самым существенным образом сказываться на нашей обыденной жизни. Увы, избежать многих негативных влияний невозможно: травмы, болезни (например, болезнь Альцгеймера), не всегда здоровый образ жизни, старость — всё это медленно, но верно ослабляет память и ухудшает нашу адаптацию к существующим условиям, поэтому вполне закономерной является задача противостоять этим влияниям и не давать памяти ослабнуть. Правда, некоторые воспоминания, связанные с неприятными, порой угрожающими жизни событиями, являются для психики травмирующими, и их хочется поскорее забыть.

Позитивная и негативная модуляция памяти объективно необходимы для продолжения нормальной жизнедеятельности, в том числе при многих заболеваниях. Рассмотрим, какими химическими средствами можно модифицировать память и каким образом эти средства действуют.

Как работает долговременная потенциация

В основе памяти лежит физиологическое явление, которое носит название долговременной потенциации (ДП). ДП — это явление, при котором проведение нервного импульса между нейронами приводит к резкому усилению проведения последующих импульсов в образованном ими синапсе [2]. Основным игроком этого процесса, протекающего в гиппокампе (а также в других частях мозга), является пирамидная клетка, на мембране которой находится две разновидности глутаматных рецепторов: AMPA- и NMDA-рецепторы.

При развитии ДП происходят следующие события (рис. 1):

Поступающие внутрь пирамидной клетки ионы кальция вызывают в ней изменения, которые приводят к ещё большему увеличению проводимости синапса за счёт усиления активности существующих рецепторов, увеличения количества AMPA-рецепторов и увеличения площади самого синапса.

Рисунок 1. Механизм развития долговременной потенциации (high frequency stimulation producing LTP)

Каким же образом ДП обеспечивает запоминание? ДП упрочняет связи между нейронами и ускоряет проведение нервного импульса по цепочкам нейронов, принявших совместное участие в передаче информации. В дальнейшем проведение нервного импульса по этим цепочкам будет происходить с меньшим количеством задержек и ошибок, т.е., к примеру, однажды воспроизведённая информация может быть повторена c большей лёгкостью.

Много не значит хорошо

Казалось бы, нет ничего проще, чем усилить ДП, а значит и память, путём непосредственной стимуляции AMPA- и NMDA-рецепторов. Однако по двум причинам такой подход используется ограниченно.

Во-первых, чрезмерная стимуляция AMPA- и NMDA-рецепторов может привести к неконтролируемому всплеску активности нейронов, а это чревато развитием судорог. Таким влиянием обладают некоторые токсины водорослей, например, домоевая кислота, имеющая высокое сродство к AMPA-рецепторам [3] (рис.2).

Рисунок 2. Домоевая и глутаминовая кислоты

Во-вторых, избыточная активация NMDA-рецепторов вызывает поступление в пирамидные клетки слишком большого количества ионов кальция, что для них весьма губительно. Явление гибели нейронов под действием избытка ионов кальция получило название «эксайтотоксичность» (от англ. to excite — возбуждать).

Тем не менее, вещества, так или иначе способствующие деполяризации пирамидных клеток, будут усиливать ДП, а соединения, приводящие к их гиперполяризации — наоборот, будут её ослаблять.

Модуляторы памяти, действующие на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты и глутамата

Действие всех модуляторов памяти так или иначе затрагивает проведение импульса пирамидной клеткой. Подробнее рассмотрим ту группу веществ, которые оказывают непосредственное влияние на рецепторы глутамата и γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (рис. 3).

Рисунок 3. Модуляторы памяти, действующие на рецепторы ГАМК и глутамата

Наиболее известными специфическими позитивными модуляторами памяти являются рацетамы, родоначальник которых, пирацетам, разработан бельгийской компанией UCB в конце 60-х годов прошлого века [4]. Механизм действия рацетамов связан с аллостерической модуляцией AMPA-рецепторов, в результате которой уменьшается время, в течение которого рецептор находится в десенситизированном (от лат. sensus — чувство, ощущение) состоянии (рис. 4).

Рисунок 4. Позитивные аллостерические модуляторы рецепторов могут замедлять наступление десенситизации и отсоединение агониста

Если связь рецептора с агонистом, т.е. веществом, которое приводит его в активное состояние, длится достаточно долго, то рецептор переходит в неактивное, так называемое десенситизированное состояние. Десенситизация рецепторов призвана защитить нервную систему от перевозбуждения.

Физиологически активному веществу не обязательно присоединяться к рецептору в том же самом месте, в котором действует агонист. В данном случае присоединение пирацетама и родственных соединений к AMPA-рецепторам происходит в аллостерическом центре (от греч. allos — другой), что затрудняет десенситизацию, в результате чего рецептор дольше находится в активном состоянии [5].

Рацетамы применяются главным образом в Европе и в бывших странах СССР для лечения различных форм деменций, в том числе начальных стадий болезни Альцгеймера, однако существенного замедления развития болезни они не вызывают и используются в основном как вспомогательные препараты [4].

Широкое применение, но уже в качестве негативного модулятора памяти, вызывающего амнезию, нашёл антагонист NMDA-рецепторов кетамин, используемый в качестве средства для наркоза при хирургических вмешательствах [6]. Кетамин встраивается в ионный канал NMDA-рецептора, не давая ионам кальция пройти внутрь пирамидной клетки, делая ДП невозможной.

Пирамидные нейроны гиппокампа интегрируют сигналы, которые являются не только возбуждающими, но и тормозящими. Тормозящие сигналы исходят от вставочных нейронов, выделяющих в синаптическую щель ингибиторный нейромедиатор — ГАМК. И если возбуждающий нейромедиатор вызывает приток в нервную клетку положительно заряженных ионов, то ГАМК через соответствующие ГАМКергические рецепторы открывает путь отрицательно заряженным хлорид-ионам. Их поступление затрудняет последующее возбуждение нейрона и проведение нервного импульса.

К группе негативных модуляторов памяти, которые влияют на рецепторы ГАМК, относятся бензодиазепины (например, нитразепам) и барбитураты (например, фенобарбитал). Как первые, так и вторые являются позитивными аллостерическими модуляторами рецепторов ГАМК, усиливающими за счёт поступления хлорид-ионов гиперполяризацию пирамидных клеток гиппокампа. Производимый этим веществами эффект настолько силён, что они могут вызывать не просто нарушения памяти, а потерю сознания и сон, и поэтому находят широкое применение в медицине в качестве анестезиологического пособия и снотворных препаратов [6]. Позитивным аллостерическим модулятором рецепторов ГАМК является и уже упомянутый этанол, входящий в состав алкогольных напитков [8].

Рисунок 5. Схематическое изображение рецептора ГАМК, состоящего из двух α-, двух β- и одной γ-субъединицы. В центре — канал для хлорид-ионов.

Попытки усилить ДП, а значит, и память путём подавления ГАМКергической передачи начали предприниматься относительно недавно. Причина этого связана с тем, что ингибирование рецепторов ГАМК может запросто привести к таким опасным побочным эффектам как судороги из-за нарушения процессов торможения.

Рецепторы ГАМК, как и рецепторы многих других нейромедиаторов, являются белками с четвертичной структурой и состоят из нескольких различных субъединиц, которые могут варьировать от рецептора к рецептору (рис. 5) [9]. Оказалось, что память и другие когнитивные процессы контролируются преимущественно теми рецепторами ГАМК, которые состоят из α₅, β и γ₂ субъединиц. Опыты на животных показали, что если избирательно заблокировать их, то судороги развиваться не будут, а память улучшится. Однако такие селективные блокаторы (например, вещество RO 4882224 [10]) пока не вышли за пределы исследовательских лабораторий.

Модуляторы памяти, действующие косвенным способом

По причинам, изложенным выше, активно продолжают разрабатываться те модуляторы памяти, которые непосредственно не связываются с глутаматными рецепторами или рецепторами ГАМК. Такие модуляторы памяти можно классифицировать в зависимости от того, на какие другие рецепторы центральной нервной системы или ионные каналы они действуют.

На мембране многих пресинаптических нейронов, передающих нервный импульс другим нейронам, расположены рецепторы, которые регулируют высвобождение нейромедиатора. Путём воздействия на эти пресинаптические рецепторы можно добиться как усиления, так и ослабления этого процесса (рис. 6).

Рисунок 6. Регуляция высвобождения нейромедиатора пресинаптическими рецепторами

Широко известным негативным модулятором памяти, опосредующим свои эффекты через α₂-адренергические рецепторы, является клофелин — герой многочисленных криминальных эпизодов. Этот препарат, созданный для снижения артериального давления, активируя пресинаптические α₂-адренергичекие рецепторы ГАМКергических вставочных нейронов, способствует выделению ГАМК, что подавляет активность пирамидных нейронов, вызывая тем самым амнезию (рис. 7) [11]. В настоящее время рассматривается возможность применения клофелина для подавления негативных воспоминаний при посттравматических расстройствах [12].

Рисунок 7. Модуляторы памяти, действующие косвенным способом

Второй мишенью, регулирующей, как полагают, одновременно выделение тормозных и возбуждающих нейромедиаторов, являются серотониновые 5-HT₆-рецепторы. Считается, что стимуляция этих пресинаптических рецепторов стимулирует выброс ГАМК и одновременно предотвращает выброс глутамата в синаптическую щель, что в конечном итоге приводит к торможению ДП. В настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания блокаторов серотониновых 5-HT₆-рецепторов для лечения когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера и шизофрении. В наиболее продвинутой III фазе таких испытаний находится вещество Lu AE58054 (рис. 7) [13], [14].

Тем не менее известный противоаллергический препарат димебон, также обладающий способностью блокировать серотониновые 5-HT₆-рецепторы (а также α-адренорецепторы, H₁-гистаминвые рецепторы и некоторые другие), в подобных клинических исследованиях потерпел фиаско [15].

Как-то мы писали об исследовании, в котором продемонстрирована когнитивная роль никотина, позволяющая людям лучше сконцентрироваться на решении различных задач: «Спасибо, дорогой Минздрав, что предупредил!» [24]. — Ред.

Многогранно влияние на ДП и, следовательно, память, веществ, вмешивающихся в работу гистаминовых рецепторов [20]. Наибольшее внимание в качестве модуляторов памяти привлекают антагонисты H₃-гистаминовых рецепторов. H₃-гистаминовые рецепторы расположены пресинаптически и регулируют высвобождение многих других нейромедиаторов, оказывающих влияние на долговременную потенциацию, в том числе глутамата, ГАМК и ацетилхолина. И хотя точный механизм позитивного влияния антагонистов H₃-гистаминовых рецепторов на память остаётся неизвестным, это не мешает им успешно продвигаться в клинических испытаниях. Так, например, препарат BF 2.649 в настоящее время находится в III фазе испытаний в качестве лекарственного средства при шизофрении и болезни Паркинсона [21] (рис. 7).

Мембрана нервных клеток содержит большое количество ионных каналов, не являющихся частью рецепторов. Регулируя их работу, можно также управлять памятью. В качестве примера такого регулятора можно привести скополамин — алкалоид, встречающийся в растениях семейства паслёновых и хорошо знакомый исследователям, изучающим память. Скополамин часто используют для моделирования нарушений памяти у лабораторных животных, однако механизм его действия был раскрыт не так давно (рис. 7). Мембрана пирамидных клеток содержит кальций-зависимые калиевые каналы малой проводимости (КЗКМП), которые активируются ионами кальция при связывании их с внутриклеточными доменами каналов. Активация КЗКМП вызывает утечку ионов калия, создающих необходимый для поддержания ДП трансмембранный потенциал, и поэтому ослабляет память. КЗКМП находятся под контролем мускариновых ацетилхолиновых рецепторов. Посредством G-белков мускариновые рецепторы активируют протеинкиназу, фосфорилирующую внутриклеточный домен каналов, что блокирует связывание кальция и мешает пропускать ионы калия. Скополамин ингибирует мускариновые рецепторы, фосфорилирование внутриклеточного домена прекращается, КЗКМП начинают интенсивно работать, выкачивают из клетки калий, чем затрудняют ДП и вызывают нарушение памяти [22].

Заключение

Таким образом, в зависимости от того, какой эффект (усиление или ослабление) оказывает то или иное соединение на память, все химические модификаторы могут быть разделены на позитивные и негативные. Изменение ГАМКергической и глутаматергической передач, регулирующих ДП, под действием модуляторов памяти может осуществляться как непосредственным связыванием с соответствующими рецепторами, так и косвенным способом. В последнем случае модуляция может осуществляться двумя путями:

Нерешённые проблемы

Как следует из обзора, в настоящее время известно большое количество модуляторов памяти, которые могут единообразно воздействовать на многие биологические мишени. Но можно ли считать достигнутый на сегодня результат удовлетворительным? Едва ли. Перечислю круг тех проблем, которые ещё предстоит решить тем, кто разрабатывает модуляторы памяти.

Во-первых, вещества, усиливающие память и применяемые при нейродегенеративных заболеваниях, в подавляющем большинстве не устраняют главную их причину — гибель нервных клеток. Эффективность таких препаратов не может быть высокой, так как при уменьшении числа нейронов ниже критического уровня исчезают и мишени этих лекарственных средств.

Во-вторых, очень актуальна проблема позитивной модуляции памяти здоровых лиц, которые хотят расширить свои возможности при решении профессиональных задач. Большинство улучшающих память препаратов изучается на животных, у которых смоделирована та или иная болезнь, а также на пациентах в ходе клинических испытаний. Но до сих пор отсутствуют подходы к созданию веществ, которые могут повышать «базовый» уровень памяти у людей, не отягощённых заболеваниями.

В-третьих, пока не разработан способ избирательного стирания конкретных воспоминаний.

Надеюсь, что мой обзор подвигнет молодых читателей на решение связанных с модуляцией памяти вопросов и, быть может, станет отправной точкой для их будущих исследований.

Источник

Спокоен как GABA

ГАМК. Нейромедиатор — монополист «отрасли» торможения в нервной системе. Находится в состоянии вечной борьбы за влияние со своим бодрым отцом Глутаматом. Основная функция — гашение возбуждающих сигналов: ГАМК убеждает нейроны (и нас, их «хозяев») не реагировать на провокации агрессивных соседей и соблюдать спокойствие, чтобы не пасть жертвами глутаматных козней инсульта. Вероятно, ГАМК участвует в поддержании нормального цикла сна и повышает усвоение глюкозы. Не исключено, что дирижирует она и какими-то сигнальными путями у растений — не зря же это основная аминокислота апопласта помидоров!

Автор

Редакторы

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — главный тормозной медиатор в нервной системе человека. Но только тех из нас, у кого она уже развита. А чтобы обеспечить нам поистине олимпийское спокойствие, ей иногда помогает пёстрая компания очень известных веществ. Мы познакомимся с ГАМК поближе и узнаем, что эта молекула не так проста, как кажется на первый взгляд.

Нейромедиатор покоя

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК; γ-aminobutyric acid, GABA) синтезируется в мозге из глутаминовой кислоты — еще одного нейромедитора — путем ее декарбоксилирования (удаления карбоксильной группы из основной цепи) (рис. 1). По химической классификации ГАМК — это аминокислота, но не привычная, то есть используемая для синтеза белковых молекул, α-аминокислота, где аминогруппа присоединена к первому атому углерода в цепочке. В ГАМК аминогруппа связана с третьим от карбоксильной группы атомом (в глутамате он был первым по счету до декарбоксилирования).

Рисунок 1. Синтез ГАМК. При помощи фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD) из нейромедиатора глутамата получается другой нейромедиатор — ГАМК.

веб-атлас поведенческой и структурной анатомии Caenorhabditis elegans

ГАМК синтезируется прямо в мозге и связывается с двумя типами рецепторов на поверхности нейронов — ГАМК-рецепторами типов А и В. Рецепторы типа А раньше подразделялись на рецепторы типов А и С (встречаются преимущественно в сетчатке глаза), но в последующем были объединены в связи с общностью действия. Этот тип рецепторов является ионотропным: при связывании с ними ГАМК в мембране нервной клетки открывается ионный канал, и ионы хлора устремляются в клетку, снижая ее реактивность. Мембрана нервной клетки обладает потенциалом покоя [1]. Внутри клетки меньше заряженных ионов, чем снаружи, и это создает разницу зарядов. Снаружи превосходство создается хлором, кальцием и натрием, а внутри преобладают ионы калия и ряд отрицательно заряженных органических молекул. В теоретическом смысле у потенциала мембраны есть два пути: увеличение (называемое деполяризацией) и уменьшение (гиперполяризация) (рис. 2). В покое мембранный потенциал равен приблизительно −70. −90 мВ (милливольт), а при работе нервной системы начинается «перетягивание каната» между двумя силами — возбуждающими клетку (деполяризующими мембрану) и тормозящими ее (гиперполяризующими).

Рисунок 2. Схема возникновения потенциала действия на мембране клетки. Необходимо изменение содержания ионов внутри и снаружи клетки такой силы, чтобы значение заряда на мембране изменилось и достигло определенного порога. Если это происходит, то мембрана продолжает деполяризоваться дальше, нейрон возбуждается и передает сигнал другим клеткам. Овершут (инверсия) — период, когда потенциал мембраны положителен. Затем следует фаза реполяризации, и заряд мембраны возвращается к прежним значениям.

Чтобы понять, как это работает, надо учесть два момента. Первый — на один нейрон в то же самое время могут воздействовать несколько противоположно направленных сил: например, пять возбуждающих и три тормозящих нейрона сошлись на одной клетке в этом участке нервной системы. При этом они могут воздействовать на дендрит этого нейрона и на аксон в пресинаптической части. Второй момент — нервная клетка, испытывающая эти воздействия, будет работать по принципу «всё или ничего». Она не может одновременно послать сигнал и не посылать его. Все воздействия сигналов, пришедших на клетку, суммируются, и если итоговые изменения потенциала мембраны превысят определенное значение (называемое порогом возбуждения), то сигнал будет передан на другую клетку через синапс. Если же пороговое значение не будет достигнуто, то извините — попробуйте еще раз, ребята. Всё это напоминает басню Крылова про лебедя, рака и щуку: каждый тянет в свою сторону, но не очень понятно, что из этого выйдет.

Итак, молекула ГАМК связалась с рецептором ионного канала. Ионный канал, обладающий довольно сложным строением (рис. 3), раскрывается и начинает пропускать внутрь клетки отрицательно заряженные ионы хлора. Под воздействием этих ионов происходит гиперполяризация мембраны, и клетка становится менее восприимчивой к возбуждающим сигналам других нейронов. Это первая и, пожалуй, главная функция ГАМК — торможение активности нервных клеток в нервной системе.

Рисунок 3. Ионотропный ГАМК-рецептор. Рецептор ГАМК_А — гетеропентамер: состоит из 5 белковых субъединиц, которые в зависимости от гомологии аминокислотных последовательностей могут принадлежать к восьми разным семействам (чаще — к α, β, γ; члены ρ-семейства гомоолигомеризуются — получаются рецепторы ГАМК_A-ρ, «бывшие» ГАМК_C). Это определяет разнообразие ГАМК_А-рецепторов. а — Схема строения рецептора. Слева: Каждая из субъединиц на длинном глобулярном N-конце, выходящем на поверхность нейрона, имеет характерную структуру «цистеиновая петля» и участки связывания ГАМК и других лигандов. Далее следуют 4 α-спиральных трансмембранных домена (между последними из них — большая цитоплазматическая петля, ответственная за связывание с цитоскелетом и «внутренними» модуляторами) и короткий C-конец. Справа: Пять субъединиц образуют ионный канал, ориентируясь вторым трансмембранным доменом (оранжевым цилиндром) друг к другу. Это четвертичная структура рецептора. При связывании с двумя молекулами ГАМК рецептор меняет конформацию, открывая пору для транспорта анионов. б — Микрофотография рецептора ГАМК в свином мозге.

а — из «Википедии», б — из статьи [4]

Рецепторы типа В являются метаботропными, то есть влияют на обмен веществ в клетке. Они тоже снижают уровень возбуждения в клетке, но делают это более медленными способами, через систему G-белков. Рецепторы этого типа помогают клетке снизить чувствительность к возбуждающим воздействиям через влияние на кальциевые и калиевые каналы.

Припадки и тревога

ГАМК-ергическая система головного мозга по своему строению напоминает все остальные (рис. 4). Есть ряд глубоко расположенных в мозге структур, откуда нервные волокна, выделяющие ГАМК, идут в другие части нервной системы. Поэтому ГАМК является тормозным нейромедиатором, регулирующим многие процессы — от мышечного тонуса до эмоциональных реакций.

Рисунок 4. ГАМК-ергические пути головного мозга человека. Скопления нервных клеток в глубине мозга рассылают свои отростки в разные отделы нервной системы, чтобы снижать излишний уровень возбуждения.

Однако тормозным медиатором ГАМК становится только в зрелом мозге. В развивающейся нервной системе ГАМК-ергические нейроны могут производить возбуждающее действие на клетки, также меняя проницаемость мембраны для ионов хлора [2]. В незрелых нервных клетках концентрация ионов хлора выше, чем в окружающей среде, и стимуляция рецепторов ГАМК приводит к выходу этих анионов из клетки и последующей деполяризации мембраны. Со временем созревает основная возбуждающая система мозга — глутаматная, — и ГАМК приобретает роль тормозного (гиперполяризующего мембрану) нейромедиатора.

Само созревание мозга — это сложный процесс, который на разных этапах онтогенеза регулируется множеством генов (рис. 5). Нарушение процессов созревания и миграции нейронов приводит к различным неврологическим заболеваниям, например, эпилепсии [3]. Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических заболеваний. При нём нейроны головного мозга генерируют нервные импульсы не так, как следуют — слишком часто и слишком сильно, что приводит к возникновению патологического очага возбуждения в мозге. Именно существование такого очага приводит к припадкам — самому главному и опасному симптому эпилепсии. Такая «разрядка» позволяет на время снизить возбуждение в нервной системе. Мутации в ряде генов приводят к тому, что ГАМК-ергические вставочные нейроны оказываются не на своем месте и не могут полноценно выполнять свои тормозящие функции. На мышиных моделях и при исследовании генотипа людей была установлена связь между мутациями, нарушением миграции и созревания ГАМК-ергических нейронов и развитием эпилепсии.

Рисунок 5. Гены, отвечающие за созревание мозга, включаются в работу на разных этапах онтогенеза. Эмбриональный и постнатальный периоды разделены точкой P0 (рождение). За рост, созревание и функцию тормозящих клеток отвечают гены DLX, ARX, DCX, RELN. Семейство генов DLX (distal-less homeobox) кодирует гомеодомен-содержащие транскрипционные факторы. Большинство экспрессируется при формировании органов чувств и миграции клеток гребня и вставочных нейронов; регулируют экспрессию гена ARX. ARX (aristaless-related homeobox) кодирует гомеодомен-содержащий транскрипционный фактор, контролирующий дифференцировку клеток различных органов. В развивающемся мозге он необходим для миграции вставочных нейронов. DCX (doublecortin) кодирует даблкортин (lissencephalin-X) — ассоциированный с микротрубочками белок, синтезируемый в незрелых нейронах при их делении (маркер нейрогенеза, в том числе у взрослых). Он необходим для правильной миграции и дифференцировки нейробластов, поскольку влияет на динамику микротрубочек цитоскелета (стабилизирует их и группирует). RELN (reelin) — ген секретируемого сигнального гликопротеина рилина. При развитии нервной системы волокна радиальной глии ориентируются в направлении большей концентрации рилина, выстраивая «пути» для миграции нейронов. Необходим этот белок и для правильного построения слоев коры. Активен RELN и в других тканях, даже у взрослых. В развитом мозге рилин секретируется ГАМК-ергическими вставочными нейронами гиппокампа и коры. Вероятно, он стимулирует удлинение нейронных отростков, влияет на синаптическую пластичность и память [7].

Другим аспектом тормозящего действия ГАМК является влияние на эмоциональные процессы — в частности на тревогу. Тревога — это очень обширное понятие. В нём заключены как и совершенно здоровые реакции человека на стрессовые воздействия (экзамен, темная подворотня, признание в любви), так и патологические состояния (тревожные расстройства в медицинском смысле этого слова). Исходя из положений современной психиатрической науки, можно сказать, что есть нормальная тревога и тревога как болезнь. Тревога становится болезнью, когда она мешает вашей повседневной или профессиональной жизни, блокируя принятие любых решений — даже самых необходимых.

Отделом мозга, который отвечает за эмоциональные реакции, является миндалевидное тело — скопление нервных клеток в глубине нашей головы. Это одна из самых древних и важных частей нервной системы у животных. Особой специальностью миндалевидного тела являются отрицательные эмоции — мы гневаемся, злимся, боимся и тревожимся через миндалину. ГАМК позволяет мозгу снижать интенсивность этих переживаний.

Таблетка от нервов

Лекарства, которые эффективны в борьбе с тревогой и припадками, должны связываться с рецептором ГАМК. Они не являются прямыми стимуляторами рецептора, т.е. не связываются с той же частью молекулы, что и ГАМК. Их роль заключается в том, что они повышают чувствительность ионного канала к ГАМК, немного меняя его пространственную организацию. Такие химические вещества называются аллостерическими модуляторами. К аллостерическим модуляторам ГАМК-рецепторов относятся этанол, бензодиазепины и барбитураты.

Рисунок 6. Молекула барбитуровой кислоты.

Алкоголь известен своим расслабляющим и противотревожным эффектом. Растворы этилового спирта в различных концентрациях с давних пор широко используются населением Земли для успокоения нервов. Этанол дарит людям расслабление, связываясь с рецептором ГАМК и упрощая его дальнейшее взаимодействие с медиатором. Бывает такое, что люди переоценивают свои возможности в употреблении спиртного, и это приводит к постепенной потере контроля над своими действиями и нарастанием заторможенности. Наступает алкогольное гиперраслабление, которое при продолжении употребления может дойти до алкогольной комы — настолько сильным оказывается угнетающее действие спирта на центральную нервную систему. Потенциально алкоголь мог бы использоваться во время хирургических операций как наркозное средство (раньше в критических ситуациях — например, на фронте — так и поступали — Ред.), но спектр концентраций, где он выключает болевую чувствительность и еще не «выключает» человека полностью, слишком мал.

Рисунок 7. Коробочка «Веронала» фирмы Bayer (в верхнем левом углу).

фото автора, сделано в Музее фармации (Рига, Латвия)

Другой класс веществ — барбитураты — сейчас используется в неврологии для лечения эпилептических судорог. Все лекарства этого класса — аллостерические модуляторы, производные барбитуровой кислоты — барбитала (рис. 6). Сам барбитал продавался известной фирмой Bayer под торговым названием «Веронал» (рис. 7). В дальнейшем были синтезированы другие производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал («Люминал») и бензобарбитал. Эти препараты, появившиеся в начале ХХ века, стали первым эффективным и относительно безопасным лекарством для борьбы с эпилепсией. Производные барбитуровой кислоты использовались и для борьбы с нарушениями сна, но в меньших дозах.

Об этой и других группах препаратов, применяемых в комплексном лечении уже не тревожности, а депрессии рассказано в «сочном» обзоре «Краткая история антидепрессантов»: со всей подноготной этого состояния, с теориями / гипотезами и сомнениями на их счет [5]. — Ред.

Рисунок 8. Рецептор ГАМК_А и сайты связывания с лекарственными препаратами. Наиболее распространенная в ЦНС комбинация субъединиц (около 40 % ГАМК_А-рецепторов) — двух α1, двух β2 и одной γ2s, располагающихся вокруг хлоридной поры (вид сверху). GABA site (на поверхности, стык α и β) — место, где ГАМК присоединяется к рецептору; BDZ site (на поверхности, стык α и γ) — сайт связывания бензодиазепинов, ETF site (на β) — этифоксина, NS site (в канале) — нейростероидов. Сайты связывания барбитуратов и этанола предположительно находятся в глубине канала (на трансмембранных доменах). В первом случае, вероятно, главную роль играет β-субъединица, с этанолом же взаимодействуют разные субъединицы, включая ρ и δ, но их чувствительность различается.

Причина нелюбви к бензодиазепинам кроется в их побочных эффектах, которых довольно много, и не все они учитываются официальными структурами [6]. Во-первых, бензодиазепины, как и все ГАМК-ергические препараты, вызывают стойкую зависимость. Во-вторых, бензодиазепины ухудшают память человека. Применение препаратов этой группы усиливает тормозящее влияние ГАМК на клетки гиппокампа — центра памяти. Это может приводить к затруднениям в запоминании новой информации, что и наблюдается на фоне приема бензодиазепинов, особенно у пожилых людей.

ГАМК, несмотря на свою узкую «специальность», — удивительный нейромедиатор. В развивающемся мозге γ-аминомасляная кислота возбуждает нервные клетки, а в развившемся, наоборот, снижает их активность. Она отвечает за чувство спокойствия, а препараты, активирующие ее рецепторы, приносят врачам массу поводов для тревоги. Такой предстала перед нами гамма-аминомасляная кислота — простая молекула, отвечающая за то, чтобы наши мозги не «перегорели».

Источник