Что такое дексаметазоновая проба
Кортизол: норма, анализ крови на гормон, повышенный уровень
Второе название кортизола — гормон стресса, поскольку вырабатывается корой надпочечников в ответ на стрессовую ситуацию. Он выполняет ряд важный функций в организме, например, участвует в обменных процессах, регулирует уровень сахара в крови и артериальное давление, однако повышенная его концентрация негативно влияет на здоровье, вызывает ряд патологических процессов.
Норма концентрации кортизола в крови
Кортизолу присуще суточное колебание. Его концентрация повышается в утренние часы, максимальные показатели регистрируются в промежуток времени 6:00-8:00. Спад происходит в вечернее время, за несколько часов до сна, приблизительно в период 20:00-21:00.
Таблица 1 – Норма кортизола у мужчин и женщин
Концентрация в утренние часы, нмоль/л
Концентрация в вечернее время, нмоль/л
Почему повышается кортизол?
Как только наше тело чувствует физическую или психологическую угрозу, головной мозг посылает сигнал надпочечникам, которые вырабатывают кортизол. Этот гормон помогает мобилизовать все силы организма на противодействие стрессовому фактору. Благодаря ему улучшается концентрация внимания, усиливается кровообращение, повышается пульс и артериальное давление, появляется дополнительная энергия.
Физиологическое увеличение уровня кортизола связано с экстремальными ситуациями, которые заставляют человека нервничать, являются стрессовыми для организма. Однако порой провокатором повышения могут стать тяжелые заболевания.
Причины высокого кортизола:
В шоковых состояниях концентрация гормона может превышать норму в 6-10 раз. Однако такое существенное повышение не является критичным. В течение 1,5-2 ч. после нервного потрясения состояние нормализуется.
Иная ситуация существует при хронически высоком уровне кортизола, которое присуще тяжелым патологиям: опухоли гипофиза и коры надпочечников, болезнь Иценко-Кушинга. Стабильно повышенная концентрация гормона на протяжении длительного времени чревата серьезными последствиями для здоровья.
Чем опасен повышенный кортизол?
При высоком уровне кортизола организм находится в состоянии стресса, все биологические процессы существенно ускоряются, из-за чего есть вероятность обострения хронических заболеваний, развития новых недугов.
Гормон стресса вызывает сужение артерий, повышает давление и заставляет сердце работать активнее, поэтому увеличивается риск появления сердечно-сосудистых патологий. Помимо этого, возникают следующие проблемы со здоровьем:
Кортизол почти в 2 раза повышает уровень глюкозы в крови, поэтому постоянный стресс чреват развитием инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа.
Когда нужно пройти обследование?
Важно своевременно обнаружить повышение кортизола и привести его в норму. Высокий уровень гормона сопровождается появлением следующих признаков:
Возникновение вышеперечисленных симптомов является поводом к обращению в больницу. Не стоит самостоятельно ставить диагноз и заниматься самолечением.
Анализ крови на кортизол
Концентрацию гормона стресса можно определить посредством исследования слюны или мочи. Однако наиболее достоверные значения дает анализ венозной крови.
Поскольку уровень гормона зависит от времени суток, потребуется несколько проб:
По необходимости назначаются специальные нагрузочные дексаметазоновые пробы, которые повышают информативность исследования.
Чтобы получить достоверные данные, важно исключить воздействие провоцирующих факторов. Клинические рекомендации для пациентов по подготовке к анализу на кортизол:
Результаты анализа расшифровывает терапевт или эндокринолог. Чтобы выявить причину высокого кортизола, дополнительно может потребоваться исследование на адренокортикотропный гормон, УЗИ надпочечников, щитовидной железы, МРТ головного мозга
Как снизить высокий кортизол?
Поскольку основная причина повышения кортизола — это стресс, то нужно по максимуму исключить его из своей жизни. Речь идет не только о психоэмоциональных нагрузках, но также о физическом истощении, вредных привычках, отсутствии полноценного сна.
Существует множество способов снижения концентрации стрессового гормона:
Важно радоваться жизни, получать положительные эмоции, как можно больше улыбаться и смеяться. Смех — лучший способ снять напряжение.
В тяжелых случаях можно прибегнуть к медикаментозному лечению. Уровень кортизола снижает дексаметазон и преднизолон.
Синдром Кушинга: как поставить диагноз
В каких случаях врач общей практики должен заподозрить синдром Кушинга? Как подтвердить диагноз? Нужно ли отменять короткие курсы экзогенных кортикостероидов постепенно? Рисунок 1. Плетора и лунообразность лица, присущие синдрому К
В каких случаях врач общей практики должен заподозрить синдром Кушинга?
Как подтвердить диагноз?
Нужно ли отменять короткие курсы экзогенных кортикостероидов постепенно?
 |
| Рисунок 1. Плетора и лунообразность лица, присущие синдрому Кушинга |
Есть прекрасное определение, позволяющее различить синдром Кушинга (СК) и болезнь Кушинга (БК). Описанный впервые Гарви Кушингом в 1912 году, синдром Кушинга объединяет симптомы, вызываемые постоянно повышенным уровнем свободного кортизола в крови. Понятие «болезнь Кушинга» оставлено за особым гипофизарным АКТГ-зависимым подтипом синдрома.
Ярко выраженный СК не представляет особых диагностических трудностей, но заболевание с умеренными проявлениями может вызвать у врача общей практики ряд проблем. Диагноз ставится клинически, а подтверждается данными лабораторных исследований.
Большинство случаев СК имеет ятрогенное происхождение и обусловлено длительным приемом преднизолона, дексаметазона или других кортикостероидов. К развитию клинических проявлений заболевания приводит ежедневное применение кортикостероидов в дозах, превышающих эквивалент 7,5 мг преднизолона.
Детям для развития кушингоидных черт достаточно меньших доз.
Хотя СК встречается относительно редко, любой врач общей практики сталкивается с его ятрогенными случаями, вызванными длительным приемом кортикостероидов по поводу таких распространенных заболеваний, как, например, ревматоидный артрит.
Таблица 1. Симптомы синдрома Кушинга (в порядке частоты встречаемости)
БК — наиболее распространенная причина неятрогенного СК (70%); оставшиеся 30% приходятся на случаи эктопической секреции АКТГ и надпочечниковое происхождение болезни (АКТГ-независимый СК).
Клиническая картина. Симптомы СК (см. табл. 1) могут, в зависимости от причины, развиваться остро или исподволь в течение нескольких лет.
Как правило, симптомы неспецифичны и включают сонливость, депрессию, увеличение веса, жажду, полиурию, слабость, легкость появления синяков и гирсутизм [1].
К классическим признакам СК у взрослых относятся «лунообразное» лицо (рис. 1), центральное ожирение (рис. 2), плетора лица, буйволиный горб, надключичные жировые подушечки и периферические отеки. У детей самым ранним признаком служит задержка роста; нормальная кривая роста фактически исключает СК [2].
 |
| Рисунок 2. Типичная конституция пациента с СК. Обратите внимание на центральное ожирение и относительно тонкие руки и ноги, что вызвано проксимальной миопатией |
Конечно, ожирение в общей практике встречается часто, и трудность состоит в том, чтобы отличить общее ожирение от центрального. Главным признаком является накопление жира в центральной части тела с одновременной его потерей на бедрах, ягодицах и руках. Атрофия поперечнополосатых мышц обусловливает внешний вид пациента, подобный «лимону на палочках».
Еще одним клиническим признаком СК служат истончение кожи и ломкость капилляров, приводящие к легкому и часто спонтанному образованию синяков. Таким больным присущи кожные инфекции, например отрубевидный лишай, молочница и онихомикоз, причем кожные повреждения заживают с трудом. Почти всегда можно обнаружить абдоминальные стрии, развивающиеся вторично за счет центрального ожирения (рис. 3).
Больные могут страдать от гирсутизма вследствие избыточного образования надпочечниковых андрогенов под воздействием повышенного АКТГ.
 |
| Рисунок 3. Стрии живота у мужчины с СК |
Метаболические изменения, вызываемые повышенным уровнем кортизола, приводят к развитию сахарного диабета, гипертензии и дислипидемии. С длительным повышением циркулирующего в крови кортизола связано также уменьшение минеральной плотности костей и остеопороз.
Биохимическое подтверждение. Важно исключить использование кортикостероидных препаратов и злоупотребление алкоголем («алкогольный псевдо-Кушинг»).
Применение стероидных ингаляторов (например, беклометазона в дозе 200 мкг каждые 6 часов в течение более чем трех месяцев) и других местных стероидных препаратов может приводить к значительному системному всасыванию и развитию клинических проявлений СК с подавлением гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси.
Если пациент не принимает подобных лекарств, первым шагом будет подтверждение избытка кортизола путем определения свободного кортизола мочи (СКМ) в двух суточных пробах [3].
Следующая задача — показать, что эндогенная секреция кортизола не подавлена экзогенными глюкокортикоидами. Для этого проводится ночная дексаметазоновая проба (ДП): в 11 часов вечера пациент принимает 1 мг дексаметазона, а на следующее утро между 8 и 9 часами берется проба крови на кортизол. СК предполагается в том случае, если уровень кортизола не упал ниже 50 нмоль/л. Однако вследствие низкой специфичности теста могут быть ложноположительные результаты.
Направление к специалисту. При подозрении на СК необходимо сразу же направить пациента к эндокринологу. После направления, как правило, дважды проводится определение СКМ и выполняется более специфическое исследование — проба с дексаметазоном в низкой дозе (ДПНД) [4]. Пациент принимает по 0,5 мг дексаметазона восемь раз каждые 6 часов. Отсутствие падения кортизола ниже 50 нмоль/л в 9 часов утра по окончании ДПНД указывает на СК.
 |
| Рисунок 4. МР-томограмма гипофиза, на которой видна правосторонняя микроаденома, секретирующая АКТГ (гипофиз-зависимая болезнь Кушинга) |
Определение СКМ дает нормальные результаты практически постоянно, если у пациента циклический СК (то есть активность заболевания нарастает и падает в течение недель или месяцев), поэтому данное исследование считается низкочувствительным. Более важная проба — ДПНД, и при обнаружении отклонений от нормы пациента следует направить на дальнейшее обследование.
Амбулаторные исследования включают изучение суточного ритма кортизола (рис. 5), дексаметазоновую пробу с высокой дозой [5] (ДПВД, рис. 6) и определение кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ). Подтверждение гипофиз-зависимого заболевания основывается на заборе крови из нижнего каменистого синуса для определения в ней уровня АКТГ и последующего введения КРГ [6, 7]. Как правило, требуется визуализация: компьютерное сканирование надпочечников, чтобы дифференцировать надпочечниковое и АКТГ-зависимое состояние; МР-томография гипофиза (рис. 4); компьютерное сканирование грудной клетки и брюшной полости при подозрении на эктопическую секрецию АКТГ.
 |
| Рисунок 5. Так выглядит типичный суточный ритм кортизола у здорового человека, пациента с БК и пациента с эктопическим СК |
Лечение СК зависит от причины заболевания. Методом выбора при БК служит селективная транссфеноидальная микроаденомэктомия: излечения удается добиться в 80% случаев (эффективным лечение считается тогда, когда наличие кортизола через 24-48 часов после операции не обнаруживается) [8].
При успешном исходе операции по поводу БК пациенту понадобится заместительный курс гидрокортизона, пока не восстановится его собственная гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) функция. Как правило, достаточно 20 мг гидрокортизона утром и 10 мг — в 6 часов вечера.
В случае обнаружения аденомы надпочечников показана односторонняя адреналэктомия. Железа с другой стороны оказывается атрофичной (по принципу обратной связи) в результате длительного подавления секрецией АКТГ, поэтому пациенту также понадобится заместительная терапия гидрокортизоном вплоть до восстановления ГГН.
Эктопические АКТГ-секретирующие опухоли (например, карциноиды бронхов или тимуса) требуют удаления. После операции вновь проводится гидрокортизоновое прикрытие. Процесс включения ГГН может занять несколько месяцев. При отсутствии эффекта от операции проводят облучение гипофиза из внешнего источника (4500 Гр в 25 сериях).
 |
| Рисунок 6. Типичные реакции кортизола на дексаметазоновую супрессию низкими (0,5 мг каждые 6 часов в течение 48 часов) и высокими дозами (2 мг каждые 6 часов в течение 48 часов) у здорового человека, пациента с БК и пациента с эктопическим СК |
Если есть противопоказания к проведению оперативного вмешательства, связанные непосредственно с СК, снизить уровень кортизола можно кетоконазолом (начиная с 200 мг). Дозы препаратов подбирают индивидуально, ориентируясь на средний уровень кортизола 200-300 нмоль/л.
После медикаментозного лечения пациент может успешно перенести операцию. При отказе от операции остается возможность длительного лечения кетоконазолом, проводящимся под наблюдением госпитального эндокринолога.
Двусторонняя адреналэктомия проводится только в самых тяжелых случаях, когда безуспешно испробованы все остальные методы. Она неизбежно приводит к необходимости пожизненной заместительной терапии кортикостероидами и минералокортикоидами.
Ведение больных с СК. Самая распространенная причина СК — ятрогенная, особенно если доза принимаемых внутрь стероидов превышает эквивалент 7,5 мг преднизолона у взрослых.
Для профилактики остеопороза пациентам, принимающим стероиды более шести месяцев, назначают бисфосфонаты.
Решение о снижении дозы стероида следует принимать, проконсультировавшись с соответствующим специалистом. Экзогенные стероиды, назначаемые коротким курсом (менее 6 недель), редко вызывают клинически значимую надпочечниковую супрессию, поэтому их можно резко отменять.
При подозрении на неятрогенный СК измерение СКМ и ночная ДП могут помочь в подтверждении этого диагноза (vide supra). Но пациента, у которого обнаружены клинические признаки неятрогенного СК (см. табл.), рекомендуется обязательно направить к эндокринологу.
Случай из практики
Друзья и члены семьи 24-летней женщины заметили, что она полнеет и как бы «сама не своя». Она часто находилась в подавленном настроении и с трудом могла сосредоточиться на своей работе.
Врач общей практики, к которому она обратилась, отметил «лунообразное лицо» и умеренный гирсутизм. Артериальное давление, прежде нормальное, составляло 150/100 мм рт. ст.
Она была срочно направлена к эндокринологу по месту жительства. При обследовании выявлена повышенная суточная экскреция с мочой свободного кортизола и потеря суточного кортизольного ритма. Дексаметазоновая проба не выявила супрессии ни при низкой, ни при высокой дозе дексаметазона; реакция кортизола на экзогенный КРГ оказалась плоской.
МРТ-скан гипофиза был нормальным, а при компьютерном сканировании брюшной полости обнаружены утолщенные гиперплазированные надпочечники, характерные для АКТГ-зависимости. Пигментация ладонных складок также подтверждала повышение продукции АКТГ.
Был поставлен клинический и биохимический диагноз эктопического АКТГ-синдрома, и больную отправили в соответствующий центр. Компьютерное сканирование грудной клетки выявило опухоль размером 1 см в верхушке правого легкого, которая была удалена под прикрытием гидрокортизона.
После четырехмесячного курса преднизолона (5 мг на ночь и 2,5 мг днем) наблюдалось восстановление ее ГГН-оси, и стероиды постепенно отменили. Тело приобрело нормальные формы в течение 6 месяцев, восстановилась супрессорная активность дексаметазона.
Что такое дексаметазоновая проба
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Современный взгляд на скрининг и диагностику эндогенного гиперкортицизма
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(4): 35-41
Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я., Мельниченко Г. А., Дедов И. И. Современный взгляд на скрининг и диагностику эндогенного гиперкортицизма. Проблемы эндокринологии. 2012;58(4):35-41.
Belaia Zh E, Rozhinskaia L Ia, Melnichenko G A, Dedov I I. Current views of the screening and diagnostics of endogenous hypercorticism. Problemy Endokrinologii. 2012;58(4):35-41.
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва
Обзор посвящен современным методам диагностики эндогенного гиперкортицизма. Наряду с эпидемиологическими данными и клинической картиной обсуждается выделение групп риска и выбор пациентов для скрининга. Основное внимание уделяется наиболее информативным диагностическим тестам, простым для выполнения и интерпретации (определение кортизола в суточной моче, малая проба с дексаметазоном, кортизол в вечерней слюне), оценке их чувствительности, специфичности и точек разделения. Детально описаны правила проведения и ограничения, свойственные каждому диагностическому тесту. Кроме того, предложен алгоритм проведения двух тестов и более с целью снижения максимальной чувствительности и специфичности результата. Методы скрининга ориентированы на врачей общей практики и смежных специальностей и должны использоваться для установления диагноза (но не определения генеза) эндогенного гиперкортицизма врачом-эндокринологом.
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Эндогенный гиперкортицизм — заболевание, обусловленное гиперпродукцией кортизола, впервые описано ровно 100 лет назад [1]. Наиболее частой его причиной является повышенная секреция АКТГ опухолью гипофиза (80—85%); реже АКТГ продуцирует карциноидная опухоль любой локализации (5—10%) или имеет место первичная патология надпочечников (10—20%) [2—4]. Ежегодно выявляется 2—3 новых случая эндогенного гиперкортицизма на миллион человек [5]. Симптомы эндогенного гиперкортицизма чрезвычайно разнообразны и неспецифичны [6]. На рис. 1 
Рисунок 1. Клинические проявления и осложнения эндогенного гиперкортицизма. перечислены наиболее яркие изменения внешности при гиперкортицизме. Однако все чаще в клинической симптоматике начинает доминировать одно из осложнений или проявлений гиперкортицизма, и усилия врачей, часто безуспешные, направлены на их коррекцию. Действительно, на фоне пандемии ожирения самый частый симптом гиперкортицизма — прибавка массы тела [7] — может классифицироваться как алиментарно-конституциональное ожирение, а гипертония, дислипидемия, нарушение толерантности к углеводам, отсутствие менструаций и снижение либидо — как проявления метаболического синдрома [2, 6]. Другие осложнения эндогенного гиперкортицизма (остеопороз, психические нарушения, в частности депрессия) также широко распространены [8].
Неудивительно, что при активном скрининге среди пациентов с симптомами эндогенного гиперкортицизма выявляемость заболевания значительно возрастает. Среди больных с плохо контролируемым сахарным диабетом эндогенный гиперкортицизм обнаруживается в 2—5% случаев [9, 10]. Среди 219 пациентов, обследованных по поводу идиопатического остеопороза, гиперкортицизм был выявлен в 4,8% случаев [11]. Скрининг пациентов с артериальной гипертензией подтвердил эндогенный гиперкортицизм у 4% [12]. У 1 из 250 женщин с гирсутизмом причиной изменения внешности была болезнь Иценко—Кушинга [13]. Вместе с тем в отсутствие своевременной диагностики и соответствующего лечения 5-летняя выживаемость больных с эндогенным гиперкортицизмом составляет лишь 50% [14], но даже при паллиативном лечении — двусторонней адреналэктомии — достигает 86% [15]. При своевременной диагностике и лечении ремиссии удается добиться в 80% случаев, и смертность пациентов в ремиссии не отличается от популяционной [16].
Таким образом, скрининг пациентов на гиперкортицизм и своевременная диагностика позволяют сократить летальность и часто полностью излечить пациента. Терапевты, врачи общей практики, врачи смежных специальностей могут заподозрить эндогенный гиперкортицизм и провести тесты скрининга. Однако ввиду специфических сложностей поиска источника гиперсекреции кортизола компенсации осложнений и лечения этих больных, в дальнейшем пациенты должны быть направлены в крупные высокоспециализированные эндокринологические клиники.
Настоящий обзор литературы посвящен наиболее информативным и доступным методам скрининга и диагностики (но не дифференциального диагноза) гиперкортицизма.
Выбор пациентов для проведения скрининга
Скрининг для выявления гиперпродукции кортизола наиболее оправдан среди следующих категорий пациентов [17]:
1) молодые люди с необычными проявлениями для их возраста (например, остеопороз с низкотравматичными переломомами, плохо контролируемый сахарный диабет и ожирение, артериальная гипертензия, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин);
2) пациенты с изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений (см. рис. 1);
3) дети с задержкой роста в сочетании с увеличением массы тела;
4) пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника.
Основные подходы к диагностике
Для первоначального скрининга рекомендуются следующие тесты [2, 6, 17]:
А) определение уровня свободного кортизола в суточной моче;
Б) определение уровня свободного кортизола в слюне, собранной пациентом в вечернее время (в 23:00);
В) малая проба с дексаметазоном (определение уровня кортизола в крови утром после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00).
Другие исследования для диагностики эндогенного гиперкортицизма [длинный тест с дексаметазоном (2 мг в день в течение 48 ч); исследование уровня кортизола в сыворотке крови в 23:00 у бодрствующего или спящего пациента] более трудоемки или требуют госпитализации пациента и поэтому не предлагаются в качестве первых методов скрининга [17].
Существуют общие ограничения для всех методов диагностики эндогенного гиперкортицизма [17]: беременность, прием глюкокортикоидных гормонов (перед проведением скрининга важно собрать информацию обо всех медикаментах, получаемых пациентом перед появлением клинических симптомов или в настоящее время, чтобы исключить ятрогенный гиперкортицизм); острые инфекционные заболевания; обострение хронических заболеваний; тяжелые соматические заболевания (почечная и печеночная недостаточность), терминальные состояния, острые периоды инсульта и инфаркта; диагностированные злокачественные новообразования; тяжелые психические расстройства; злоупотребление алкоголем (диагноз хронического алкоголизма или употребление крепких алкогольных напитков ежедневно).
При указанных состояниях интерпретация результатов исследования затруднительна или невозможна.
Ввиду низкой диагностической информативности не рекомендуется использовать случайное определение уровня кортизола в слюне или сыворотке крови, а также АКТГ, в том числе в утренние часы, исследовать мочу на 17-кетостероиды, проводить тест толерантности к инсулину с определением кортизола, тест с лоперамидом. Нецелесообразно проводить тесты, которые используются для дифференциальной диагностики уже установленного гиперкортицизма (например, ритм АКТГ, большая проба с дексаметазоном (8 мг)).
Методы визуализации (МРТ, КТ и т.д.) оправданы уже после лабораторного подтверждения гиперкортицизма из-за высокой распространенности инсиденталом в популяции, а также высокой стоимости [17].
Свободный кортизол в суточной моче
Исследование свободного кортизола в моче для диагностики гиперкортицизма используется с 70-х годов XX века [18]. Почки выделяют свободный кортизол, не связанный с глобулином. Однако измерение кортизола в моче требует предварительной экстракции [19]. В качестве точки разделения предлагается верхняя граница нормального значения, разработанная для соответствующего метода, что позволяет добиться приблизительно 80—89% чувствительности и специфичности [20]. Некоторые исследователи [21] указывают на зависимость уровня кортизола в моче от пола. Кроме того, имеются данные [22] о более низкой информативности определения кортизола в суточной моче по сравнению с другими методами (малой пробой с дексаметазоном и кортизолом в вечерней слюне).
Сбор материала и ограничения метода
Важно удостовериться, что пациент собрал всю мочу за 24 ч. Первую утреннюю порцию мочи выливают. Сбор мочи начинается с пустого мочевого пузыря, затем собираются все порции мочи, в том числе первая утренняя порция на следующий день. Во время сбора моча должна находиться в холодильнике (не в морозильном отделении). Общий объем мочи измеряется с точностью до 50 мл [2, 6, 17]. Пациентам рекомендуется не увеличивать потребление жидкости в период сбора мочи. Известно, что употребление более 5 л жидкости достоверно увеличивает содержание свободного кортизола в моче [23]. Ухудшение функции почек, напротив, уменьшает содержание кортизола в моче. Ложноотрицательный результат наблюдается уже при умеренном снижении клиренса креатинина до 60 мл/мин; далее содержание кортизола в моче линейно снижается по мере ухудшения функции почек [24]. Кроме того, уровень кортизола в суточной моче выше у пациентов, принимающих карбамазепин, фенофибрат и синтетические глюкокортикоиды, а также препараты, которые изменяют активность фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (содержащие корень солодки, карбеноксолон) [17].
Малая проба с дексаметазоном
У здоровых людей дексаметазон подавляет секрецию АКТГ и, следовательно, кортизола. У пациентов с эндогенным гиперкортицизмом подавления АКТГ в ответ на низкую дозу дексаметазона обычно не происходит [25]. Для повышения чувствительности теста точка разделения была снижена до 50 нмоль/л (уровень кортизола в крови после дексаметазона) [17], что позволяет добиться высокой чувствительности (более 95%) и приемлемой специфичности (80%) [26].
Проведение малой пробы с дексаметазоном; ограничения метода
Дексаметазон в дозе 1 мг пациент принимает между 23:00 и 24:00; уровень кортизола в сыворотке определяют на следующее утро между 8:00 и 9:00. Использование более высоких доз дексаметазона не улучшает диагностических возможностей теста [17]. Нарушения всасывания и метаболизма дексаметазона могут ухудшать информативность теста. Препараты, повышающие активность цитохрома P4503A4, ускоряют метаболизм дексаметазона (фенобарбитал, фенитонин, карбамазепин, рифапентин, рифампецин, этосуксимид, пиоглитазон и др.). Препараты, подавляющие активность этого цитохрома (апрепитант, итраконазол, ритонавир, флуоксетин, дилтиазем, циметидин и др.), замедляют метаболизм дексаметазона [27]. Тяжелая патология печени и почек также изменяет метаболизм дексаметазона и делает тест неинформативным. Кроме того, у женщин, использующих гормональные контрацептивы, имеют ложно-положительный результат малой пробы с дексаметазоном в 50% случаев из-за увеличения содержания белка, связывающего кортизол в сыворотке [28].
Исследование кортизола в вечерней слюне
У здоровых людей уровень кортизола в сыворотке крови начинает повышаться к 03—04 ч утра, достигает пика в 07—09 ч утра и минимален в вечернее время, когда человек готовится ко сну [29]. Нарушение циркадного ритма кортизола — наиболее характерное изменение при эндогенном гиперкортицизме органической природы [30, 31]. Таким образом, исследование кортизола в сыворотке или в слюне, собранной в вечернее время (23:00) рекомендуется как один из наиболее точных методов диагностики эндогенного гиперкортицизма. Исследование кортизола в слюне имеет ряд преимуществ по сравнению с его определением в крови в вечернее время. Сбор слюны выполняется самостоятельно пациентом в амбулаторных условиях, методика неинвазивна и безболезнена, что минимизирует вероятность стресса. Слюна содержит свободный, стабильный кортизол, уровень которого не зависит от содержания кортизол-связывающего глобулина (тест можно использовать у женщин, получающих гормональные контрацептивы) и количества слюны [32—34]. Первые публикации по определению уровня кортизола в слюне методом радиоиммунного анализа (РИА) появились в 80-х годах прошлого века [34—36]. Однако внедрение метода в клиническую практику было затруднено из-за очень большого разброса точек разделения (от 2,8 до 15,2 нмоль/л) при использовании как метода РИА, так и иммуноферментного анализа (ИФА) [22, 37—39]. Поиск новых способов определения кортизола в слюне показал, что референтный интервал и точки разделения отличаются в зависимости от метода анализа [40—42]. Согласно клиническим рекомендациям, изданным в США, рекомендуется определять кортизол в слюне методом ИФА или жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии, что позволяет добиться чувствительности 92—100% и специфичности 93—100% [17]. К преимуществам масс-спектрометрии можно отнести высокую чувствительность метода и возможность отдельно измерять кортизон [43]. Однако метод дорогостоящий. Более детальное исследование масс-спектрометрии на большой выборке пациентов (249 пациентов, из которых у 47 больных был подтвержден эндогенный гиперкортицизм) показало низкую чувствительность (74,5%) при приемлемой специфичности (90,1%) метода для ранее предложенной верхней границы нормы 2,8 нмоль/л. Разработанная в ходе этого исследования точка разделения — 2,1 нмоль/л позволила добиться чувствительности 83% при специфичности в 84,2% [44].
Основные преимущества метода ИФА: простота, низкая стоимость и небольшой объем образца слюны, который требуется для анализа. Определение кортизола в слюне методом иммунолюминесцентного анализа (разновидность ИФА) было внедрено в РФ, в частности в эндокринологическом научном центре Н.П. Гончаровым [45].
В настоящее время все большую популярность приобретает электрохемилюминесцентный метод (ЭХЛА). Автоматизированные анализаторы одновременно выполняют большой спектр исследований, и результат анализа слюны на свободный кортизол может быть доступен в день сдачи образца, так как не нужно накапливать и предварительно замораживать слюну. Для ЭХЛА рекомендуется использовать коммерчески доступные пробирки для сбора слюны Salivette («Sarstedt», Германия) (рис. 2). 
Рисунок 2. Специализированная пробирка для сбора слюны — Salivette. Шваб помещается в ротовую полость на 2—3 мин, после достаточного пропитывания слюной, без усилий зубами возвращается в пробирку. При получении образцов слюны в одинаковых условиях уровень кортизола в пробирках для пассивного сбора слюны выше, чем при использовании Salivette, но результат, полученный с помощью Salivette, лучше коррелирует с уровнем общего и свободного кортизола в сыворотке [46].
Референтный интервал для метода ЭХЛА, по данным разных исследователей, демонстрирует хорошую воспроизводимость. M. Vogeser и соавт. [47] при исследовании кортизола в 23:00 у 100 здоровых добровольцев на анализаторе Elecsys 170 предложили верхнюю границу нормы (95-й процентиль) 8,9 нмоль/л. Отработка референтного интервала в российской популяции с участием 98 здоровых добровольцев, сдавших образцы слюны в 23:00, продемонстрировала близкий результат: верхняя граница нормы (97,5 процентиль) — 9,4 нмоль/л [48].
Однако точки разделения уровня кортизола в слюне для метода ЭХЛА варьировали от 4,5 до 14,2 нмоль/л при неизменно высокой чувствительности и специфичности [42, 49—52]. Анализ исследований, продемонстрировавших самое низкое и самое высокое значение точки разделения, позволяет предположить, что на выбор точки разделения влияет дизайн этих работ. В ретроспективном анализе случай—контроль пациенты с эндогенным гиперкортицизмом сравнивались со здоровыми людьми (точка разделения — 4,5 нмоль/л) [49] или пациентами с ожирением (точка разделения — 14,2 нмоль/л) [52]. Функциональный гиперкортицизм, наблюдавшийся у больных с ожирением, при прямом сравнении существенно изменяет результат.
В двух проспективных работах из Венгрии: пилотном (было подтверждено 9 пациентов с эндогенным гиперкортицизмом из 126 больных) [43] и последующем (23 пациента с манифестным гиперкортицизмом из 151 обследованных с любыми симптомами гиперкортицизма, в том числе, инсиденталомами надпочечников) [51], предложенные точки разделения кортизола составили — 9,6 [43] и 9,9 нмоль/л [51] соответственно.
В российское исследование [48] включались пациенты с наиболее частым симптомом гиперкортицизма — прибавкой массы тела [7]. Точка разделения составила 9,4 нмоль/л (чувствительность — 84,4%, специфичность — 92,3%) среди больных с ожирением (45 пациентов с подтвержденным эндогенным гиперкортицизмом из 123) и 6,85 нмоль/л (чувствительность — 91,1%, специфичность — 96,9%) среди здоровых добровольцев [48].
Широкий разброс точек разделения в разных исследованиях, вероятно, объясняется разнородностью включенных лиц. Мы предлагаем использовать точку разделения (9,4 нмоль/л) — для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с избыточной массой тела и ожирением [48]. Эта точка разделения совпадает с 97,5 процентилем, выбранным для определения верхней границы нормы у здоровых добровольцев. Кроме того, в российском исследовании сравнивались диагностические возможности исследования кортизола в слюне методом ЭХЛА, ИФА и в ходе классической малой пробы с дексаметазоном [48]. Диагностические возможности тестов не различались. При однократном и двукратном исследовании кортизола в слюне методом ЭХЛА была выявлена хорошая воспроизводимость метода, однако диагностического преимущества у второго исследования выявлено не было [48].
Практические рекомендации по сбору слюны и ограничения метода
Сбор слюны производится в 23:00 перед сном в спокойной домашней обстановке. Шваб (ватный тампон), находящийся в пробирке (см. рис. 2), пациент помещает в ротовую полость, опрокинув пробирку; держит в ротовой полости 2—3 мин, пока тампон не пропитается слюной, и затем зубами возвращает тампон в пробирку, не прилагая усилий. Пробирка со швабом помещается в холодильник (не в морозильное отделение). Содержание кортизола в слюне стабильно при комнатной температуре до 7 дней, а при хранении образца в холодильнике — даже несколько недель [53]. Все же нецентрифугированный образец лучше отнести в лабораторию в более ранние сроки.
В слюнных железах присутствует 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа, которая превращает кортизол в кортизон [54], поэтому вещества, изменяющие ее активность (например, жевательный табак) необходимо исключить. Показано, что у курящих пациентов уровень кортизола в слюне выше, чем у некурящих [55]. Перед сбором слюны рекомендуется не есть, не чистить зубы и не употреблять напитки (кроме простой воды) в течение 30 мин, а от спиртных напитков и курения лучше воздерживаться целый день [17]. Пробирки центрифугируются в течение 2—3 мин при 1000 об/мин. Полученный образец слюны направляется на анализ методом ЭХЛА на автоматическом анализаторе Elecsys или Cobas фирмы «Xoффманн-Ла Рош», не требует предварительного замораживания или экстракции.
Определение кортизола в слюне неинформативно для пациентов со значительным кровотечением из десен, так как кортизол крови, попадая в слюну, может исказить результат. Вместе с тем K. Kivlighan и соавт. [56] показали, что небольшое выделение крови вследствие интенсивной чистки зубов не влияет на уровень кортизола в слюне. Оценка биологического ритма кортизола неинформативна у людей, работающих в ночную смену и часто пересекающих часовые пояса [17].
На основании анализа диагностических возможностей различных методов, оптимизации чувствительности и специфичности, а также удобства и трудоемкости исследований для пациента и медицинского персонала, мы предлагаем алгоритм диагностики эндогенного гиперкортицизма (рис.3). 
Рисунок 3. Алгоритм диагностики эндогенного гиперкортицизма. Определение кортизола в слюне и малая проба с дексаметазоном обладают высокими диагностическими возможностями и легко выполнимы в амбулаторных условиях, поэтому именно эти два исследования рекомендуются в качестве первых тестов на эндогенный гиперкортицизм (ЭГ). При совпадении результатов этих тестов их диагностические возможности значительно повышаются. Если оба теста свидетельствуют о наличии ЭГ, вероятность ошибки составляет не более 2,5% (специфичность 97,5%). Напротив, если оба теста отрицательны, можно со 100% уверенностью исключить заболевание [48]. В случае дискордантного результата или в других сомнительных случаях возможно проведение двух дополнительных тестов: исследование кортизола в крови (в 23:00) и суточной моче.
Таким образом, современные методы скрининга пациентов с подозрением на эндогенный гиперкортицизм обладают хорошей диагностической информативностью и легко реализуемы пациентом и персоналом лаборатории. Скрининг на повышенную продукцию кортизола оптимально проводить среди пациентов с множеством клинических симптомов заболевания, среди молодых людей с патологией, не характерной для их возраста, а также с новообразованиями надпочечников. Для установления или исключения заболевания наиболее оправдано совпадение результатов двух тестов (оценка кортизола в слюне, собранной в 23:00 и малой пробы с дексаметазоном). Дополнительно, если результаты первых тестов не совпадают, рекомендуется исследование кортизола в суточной моче и кортизола в сыворотке крови, полученной в 23:00.