Что такое декомпенсированный цирроз печени
Городская клиническая больница имени Д.Д.Плетнёва
Государственное бюджетное учреждение Департамент здравоохранения г. Москвы
Декомпенсированный цирроз печени
Декомпенсированный цирроз печени является наиболее опасной разновидностью цирроза. Печень полностью зарубцована и не может выполнять свои функции.
И при несвоевременном лечении болезнь может привести к летальному исходу.
На более поздних стадиях болезни наблюдаются потеря аппетита, снижение массы тела, а также желтуха (пожелтение кожи тела, склер глаз, слизистой оболочки рта).
Другими характерными признаками цирроза печени являются покраснение ладоней (вследствие повышенного притока крови к коже этой области), зуд кожи (часто усиливается по ночам), сосудистые звездочки (участки бледнеют при нажатии и вновь наполняются кровью после окончания давления), а также склонность к кровотечениям (при травмах кровь долго не останавливается, часто появляются синяки).
Наиболее опасным проявлением заболевания также является синдром портальной гипертензии.
Синдром портальной гипертензии возникает из-за повышения давления в воротной вене (вена, приносящая кровь от органов брюшной полости к печени).
В результате повышенного давления кровь не может оттекать от органов брюшной полости и возникает ее застой.
Все эти симптомы, как правило, развиваются постепенно и незаметны для человека, длительное время болеющего хроническими заболеваниями печени или других органов.
Если на ранней стадии заболевания эффективной является консервативная терапия, то на более поздней без хирургического вмешательства не обойтись.
Если операция не сделана вовремя, возможно развитие рака печени. Он, как правило, начинается у больных, у которых цирроз печени развился фоне хронического гепатита B или C.
Радикальным методом лечения цирроза печени является пересадка печени.
Терапия данного заболевания на любой стадии проводится также и в Городской клинической больнице №57.
Что такое цирроз печени? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Васильева Романа Владимировича, врача общей практики со стажем в 14 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Цирроз печени (ЦП) — это хроническое дегенеративное заболевание печени, связанное с диффузным патологическим процессом, при котором нормальные клетки печени повреждаются, а затем замещаются рубцовой тканью, образуя избыточный фиброз и структурно-анатомические регенераторные узлы.
Этиология
По этиологическим характеристикам можно выделить:
К распространённым относят вирусные (В, С, D), алкогольные и метаболические формы цирроза печени.
Редкими формами ЦП являются:
Пути заражения
Заразиться циррозом печени нельзя. Однако, если он вызван вирусным гепатитом, то возбудитель может передаться через кровь, при половых контактах и от матери к ребёнку.
Основную роль в возникновении и развитии вирусного ЦП играют симптомные, малосимптомные и бессимптомные формы острого вирусного гепатита В, С, а также одновременное заболевание гепатитами В и D с последующим переходом в активный хронический вирусный гепатит. У большинства больных интервал между острым гепатитом С и клинически выраженными проявлениями ЦП превышает 30 лет. Только у мужчин, употребляющих более 50 г спирта в день, выраженные формы ЦП возникают через 13-15 лет.
Наиболее частыми причинами смерти больных ЦП является:
У больных в терминальной (заключительной) фазе заболеваний печени в основном наблюдаются декомпенсированные формы цирроза печени: асцит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, энцефалопатия и желтуха.
Особенности цирроза печени у детей
Заболевание у детей встречается крайне редко и обычно связано:
Прогноз у таких детей неблагоприятный, чаще всего они погибают, так как не успевают попасть к гепатологу и выяснить диагноз. Также они обычно страдают от множества сопутствующих болезней, в том числе от основного заболевания, ставшего причиной цирроза.
Проявления заболевания у детей и взрослых схожи. Единственный эффективный метод лечения цирроза у детей — это пересадка печени. Поэтому крайне важно вовремя диагностировать заболевание и встать в очередь на пересадку печени.
Симптомы цирроза печени
Цирроз печени в течение длительного времени может протекать латентно, т. е. бессимптомно.
Клиническая картина ЦП зависит от его формы и течения, активности основного заболевания, а также наличия или отсутствия печёночно-клеточной недостаточности, синдрома портальной гипертензии, холестаза и внепечёночных проявлений.
Основные общие симптомы, которые чаще всего встречаются при ЦП:
Симптомы распространённых форм ЦП
При высокоактивном ЦП, кроме общей утомляемости, осветления стула и потемнения мочи, может возникать тупая боль в правом подреберье и вздутие живота.
Во время осмотра часто выявляют:
Три последних признака цирроза печени зачастую наблюдаются при алкогольных ЦП.
В области грудной клетки в 50-80% случаев наблюдаются телеангиэктазии кожи (расширения мелких сосудов), чаще при алкогольных ЦП. Пальпаторно печень отчётлива уплотнена, имеет неровный нижний край. Размеры печени различны — от значительного увеличения до уменьшения.
Часто при пальпации выявляется умеренно увеличенная селезёнка, причём её край может выступать из-под рёберной дуги на 1-3 см.
При развитии ЦП появляются симптомы белково-энергетической недостаточности, асцит, отёки, а также печёночный запах при тяжёлой печёночной недостаточности.
Симптомы при малоактивных и начальных стадиях ЦП
Данные формы ЦП зачастую протекают бессимптомно и выявляются в ходе периодических медицинских осмотров, диспансеризации, а также как случайная находка при обследовании пациента со смежной патологией или внепечёночными проявлениями.
При малоактивном ЦП, как правило, не возникают жалобы, связанные с печенью. Во время активного расспроса можно выявить весеннее снижение работоспособности, частые болезни, после которых возможны кровоточивость дёсен и потемнение мочи. Такие пациенты хуже, чем раньше, переносят длительные физические и нервно-психические нагрузки.
Желтухи и выраженного увеличения билирубина, за исключением периода интеркурентного острого гепатита, нет. Неяркая телеангиоэктазия кожи (сосудистые звёздочки) в области грудной клетки наблюдаются у 40-60% людей с ЦП.
Телеангиоэктазии кожи, плотная печень с фестончатым краем и умеренно увеличенная селезёнка — ценная клинико-диагностическая триада, которая с вероятностью 80-90% свидетельствует о ЦП или далеко зашедшем активном хроническом гепатите.
Патогенез цирроза печени
В основе патофизиологии цирроза лежит повреждение и некроз паренхимы (основной ткани) печени с деструкцией и гибелью гепатоцитов (клеток печени), а также системное поражение интерстициальной ткани.
При всех формах ЦП нарушается иммунологическое равновесие организма, преобладающими становятся аутоиммунные процессы: иммунная система человека принимает собственные клетки печени за чужеродные и повреждает их. В конечном итоге, это приводит к разрушению гепатоцитов и структуры печени в целом. Однако при этом каждая форма ЦП имеет свои патогенетические особенности:
В основе патогенеза более редких причин цирроза печени лежат ещё более частные механизмы развития повреждения и разрушения гепатоцитов и структуры печени:
Цирроз формируется на протяжении многих лет. С течением времени происходят изменения генетического аппарата клеток печени, в результате чего появляются новые патологические клетки. Этот процесс в печени является иммуновоспалительным, он поддерживается чужеродными агентами, в роли которых могут выступать разные субстраты:
В итоге повреждения паренхимы печени развивается гепатоцеллюлярная (печёночно-клеточная) недостаточность за счёт диффузного фиброза и трансформации ткани печени в анормальные узлы-регенераты. [3] [4] [5]
Классификация и стадии развития цирроза печени
В 1974 году на съезде гепатологов в Акапулько (Мексика) была принята единая морфологическая классификация, которую позже уточнили и несколько доработали эксперты ВОЗ. В настоящее время она является общепринятой.
Гистологическая классификация ЦП:
Классификация по течению заболевания:
Классификация по этиологии:
По шкале Чайлд — Пью выделяют следующие степени тяжести ЦП:
Лечение цирроза печени
Лечением цирроза печени должен заниматься опытный врач-гепатолог. Выбор методов лечения зависит от множества факторов: стадии поражения печени, наличия или отсутствия осложнений, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний, общего состояния здоровья пациента.
Исходя из всех данных, полученных после проведения диагностического исследования, врач назначает курс лечения, который позволит не допустить дальнейшего прогрессирования заболевания. Сочетание всех необходимых методов и способов терапевтического лечения позволяет прийти к положительному эффекту.
Отсутствие адекватного лечения цирроза печени может привести к ухудшению ситуации, развитию серьезных осложнений и, в некоторых случаях, к летальному исходу.
Стадии цирроза печени
Стадия компенсации, 1 степень. В этот период неповрежденные клетки печени начинают работать «за двоих», поэтому симптомов, по наличию которых можно было бы заподозрить наличие заболевания, как правило, нет. Но именно в это время начинается первоначальный воспалительный процесс – предтеча дальнейшего перерождения ткани печени. Так как отмирающие клетки постепенно начинают замещаться соединительной тканью, оставшимся «в живых» клеткам не остается ничего иного, как усиленно делиться в попытке увеличить объем здоровых клеток, так как соединительная ткань уже не выполняет их функции.
Но, к сожалению, этот процесс происходит очень медленно, а вот образование соединительной ткани проходит гораздо быстрее. На этой стадии и начинается постепенное развитие печеночной недостаточности.
Стадия субкомпенсации, 2 степень. На этой стадии, как правило, возникают первоначальные симптомы цирроза печени, выражающиеся в появлении слабости, вялости, снижении аппетита и, как следствие, веса, болезненных ощущений в области живота. Здоровые клетки уже не в состоянии обеспечить нормальную работу печени. В этот период у пациента снижается работоспособность из-за общего недомогания, появляется перманентная тошнота, рвота, часто присутствуют отрыжка и горечь во рту. Как правило, при осмотре уже заметно, что печень увеличилась в размере и приобрела плотную консистенцию. Стадию субкомпенсации при циррозе печени также характеризует появление «красных ладоней» и расширившиеся капилляры на коже. Кроме этих «наглядных» признаков, отмечается длительное повышение температуры, снижение полового влечения.
Стадия декомпенсации, 3 степень. Ярко проявляемая печеночная недостаточность свидетельствует о начале 3 степени цирроза печени. К этому времени уже проявляется желтуха, портальная гипертензия (повышается давление в воротной вене печени), возможна печеночная кома. Цирроз печени на стадии декомпенсации необходимо лечить в экстренном порядке, так как существует опасность для жизни. Симптомы цирроза печени в этот момент выражаются в резкой потере веса, частой рвотой и постоянной слабостью. Именно на этой стадии чаще всего происходит развитие осложнений различной степени опасности – асцита, печеночной энцефалопатии, внутренних кровотечений.
Лечение цирроза печени
Выбор методов лечения цирроза печени зависит от множества факторов, но, вне зависимости от них, терапевтический курс направлен на устранение причины цирроза (заболевания, которое стало причиной поражения печени), обязательное соблюдение диеты и прием медикаментов. Отдельным пунктом в лечебной программе является недопущение и устранение осложнений, которые могли бы ухудшить ситуацию.
Устранение причин
Медикаментозное лечение
Выбор медикаментов должен осуществляться только вашим лечащим врачом, так как применение того или иного препарата зависит от причины поражения печени, стадии цирроза, общего состояния здоровья. Заниматься самолечением опасно!
Основные направления медикаментозной терапии:
Показанием к применению трансфузионной терапии служат проявление печеночной недостаточности, портальная гипертензия, гиперспленизм, асцит, нарушение электролитного баланса.
Соблюдение диеты
Диета является основным методом, как лечения, так и профилактики последующего прогрессирования заболевания. Подбор диеты должен осуществляться только вашим лечащим врачом, так как любое ограничение или предпочтение одних продуктов другим должно соотноситься со стадией развития заболевания, степенью поражения печени, наличия сопутствующих осложнений и заболеваний.
Диетическое питание при циррозе печени не только обеспечивает в полной мере физиологические потребности организма, но и максимально щадит пораженную печень, желудок кишечник, что приводит к восстановлению их нарушенных функций.
Основные цели лечебной диеты:
Как правило, при декомпенсированном циррозе, когда печень еще способна выполнять свои функции, в диету включаются продукты, богатые белками и аминокислотами (творог, нежирная рыба, молоко, говядина, яйца, гречка, овсянка, пшено, хлеб, овощи). Белки, улучшающие обмен веществ и усиливающие защитные силы организма, также крайне необходимы при диагностированном алкогольном циррозе, поскольку при поражении печени очень низок уровень белка в крови.
Диета при декомпенсированном циррозе, когда печень уже не в состоянии полностью выводить отходы жизнедеятельности и нейтрализовывать конечные продукты обмена веществ (например, аммиак), необходимо, наоборот, ограничить употребление белка. В запущенных случаях, когда состояние продолжает ухудшаться, белок вообще исключается из рациона.
Употребление жиров также зависит от степени поражения печени. При компенсированном циррозе допускается употребление растительных и молочных жиров в ограниченном количестве (употребление животных жиров недопустимо). При декомпенсированном циррозе и, в случае проявления тошноты, рвоты, диареи, жиры из рациона исключаются.
Кроме того, всем пациентам с циррозом печени следует отказаться от алкоголя, жареных и копченых продуктов, колбас, консервов, грибов, помидор, шоколада.
Основными блюдами, рекомендованными к употреблению, являются овощные супы, нежирное отварное мясо, каши, молочные продукты с невысокой жирностью, фрукты, кисели.
Главный принцип диеты при циррозе печени – употребление продуктов с высокой усвояемостью, обязательное наличие в рационе витаминов и большое количество жидкости. Кроме того, принимать пищу необходимо каждые 3-4 часа небольшими порциями.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение при циррозе печени является радикальным методом, применяемым в самых крайних случаях, когда терапевтическое лечение уже не может привести к положительному результату. Запущенные случаи заболевания, при которых невозможны другие формы лечения, требуют пересадки печени.
Трансплантация печени – оперативное вмешательство, при котором происходит удаление пораженного органа и замена его тканью печени, взятой от здорового донора.
Пересадка печени показана пациентам с декомпенсированным циррозом, у которых, кроме основного заболевания присутствуют и различные осложнения – осложненные кровотечения, асцит, гепаторенальный синдром, печеночная энцефалопатия, бактериальный перитонит.
Адекватность применения прогностических систем при оценке тяжести цирроза печени
Оценка тяжести цирроза печени в качестве обязательного параметра включает характеристику степени его компенсации. Подробное историческое исследование продемонстриро вало, что эта характеристика болезни печени не имеет авторства, не имеет точного определения и представляется для врачебного сообщества чем-то само собой разумеющимся. Более того, понятие “декомпенсации” (выравнивание одних функций за счет приспособления других органов и систем) не отражает патофизиологию изменений, развивающихся у больных с терминальным циррозом печени. Признаки “декомпенсации цирроза” характеризуют скорее наличие осложнений болезни. При определении степени компенсации цирроза врачи вынужденно ориентируются на классификацию Чайлд (Child) и Теркотт (Turcotte) в модификации Пью (Pugh). Эта система была разработана для оценки исхода оперативного лечения портальной гипертензии и валидирована для прогноза выживаемости больных циррозом печени (ожидание наступления события в будущем времени) в краткосрочной и среднесрочной перспективе, но не может корректно применяться для оценки тяжести цирроза печени (на момент оценки). Неадекватность применения прогностической системы Чайлд-Пью для оценки тяжести цирроза печени была показана на примере определения возможности лечения ингибиторами протеазы HCV у больных с осложненным (“декомпенсированным”) циррозом печени. Необходима разработка новых принципов оценки тяжести цирроза печени, в частности, применительно к нарушению метаболизма лекарств и потенциальной токсичности лекарств и их метаболитов.
Cовременная оценка тяжести цирроза печени в качестве обязательного параметра включает характеристику степени его компенсации. В англоязычной литературе ограничиваются выделением компенсированного и некомпенсированного (декомпенсированного) цирроза печени, в российской медицинской школе принято выделять еще субкомпенсированный цирроз. При этом критерием компенсации цирроза печени является тот или иной способ комбинированной оценки степени выраженности печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии. Чаще всего врачи ориентируются на классификацию Чайлд (Child) и Теркотт (Turcotte) в модификации Пью (Pugh) [1]. Разграничение компенсированного и декомпенсированного цирроза печени представляется настолько очевидным, что ведущие гепатологические ассоциации мира разрабатывают клинические рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению за больными c хроническими заболеваниями печени, основываясь именно на этом критерии.
Как же появился столь важный классификационный признак?
В третьем издании монографии «Болезни печени» (1949 г.) в главе «Исторический очерк» А.Л. Мясников подробно рассматривает историю изучения и классификации цирроза печени, начиная с классических работ Морганьи (1761 г.) и Лаеннека (1819 г.) [2]. Такой характеристики цирроза, как компенсация, никто из ученых и врачей не использовал. В медицинской литературе понятие «декомпенсированный цирроз печени» встречается с начала 50-х гг. прошлого века. При поиске в электронной базе PubMed первое упоминание о декомпенсированном циррозе в статье, опубликованной на английском языке, нам удалось найти в публикации от 1950 г., которая называется «Функция почек у больных с декомпенсированным циррозом печени» [3]. За исключением заголовка и первой фразы в публикации сочетание букв «compen» не было употреблено ни разу. До этого, в 1949 г., была опубликована работа на испанском языке,которая так и называется «Декомпенсированный цирроз печени», полный текст которой нам найти не удалось [4]. До 1961 г. поиск по ключевым словам (MESH) «компенсированный цирроз» или «декомпенсированный цирроз» в базе MED-LINE/PubMed выдает 1-2 публикации за год.
Первой серьезной попыткой классификации цирроза печени стала Гаванская классификация, принятая в 1956 г. на V Панамериканском конгрессе гастроэнтерологов [5]. В экспертный совет входили такие выдающиеся гепатологи, как Ш. Шерлок (Sh. Sherlock), Х. Поппер (H. Popper) и Л. Шифф (L. Schiff). В основу этой классификации положены морфологические критерии, наряду с которыми рекомендовано принимать во внимание этиологию болезни и «функциональные критерии». Цирроз печени расценивался как хроническое заболевание,проявляющееся различной степенью выраженности печеночноклеточной недостаточности и портальной гипертензии. Клинические и лабораторные признаки этих синдромов перечислены по отдельности. В этой классификации нет ни слова о компенсации (декомпенсации) болезни. В СССР в этом же году увидело свет второе издание руководства «Внутренние болезни» под редакцией Е.М. Тареева. В главе, посвященной циррозу печени, также нет такого классификационного подхода, как выделение компенсированного и декомпенсированного цирроза. Привычные для нас признаки декомпенсации Е.М. Тареев описывает как осложнения цирроза, а терминальную стадию цирроза называет «кахектической».
В 1961 г. в New England Journal of Medicine было опубликовано исследование хирургов Ванца (Wantz) и Пейна (Payne) из Нью-Йорка, разделивших больных циррозом печени, которым проводилась операция портокавального шунтирования, на классы A, B и C. Авторы показали, что выживаемость этих пациентов зависит от содержания в крови альбумина, билирубина, выраженности асцита и неврологических проявлений, а также состояния питания [6]. В 1964 г. их более именитые коллеги Чайлд (Child) и Теркотт (Turcotte) из Мичиганского университета в «Руководстве по заболеваниям печени» опубликовали эту систему с минимальными изменениями [7]. В 1973 г. группа британских хирургов под руководством Пью (Pugh) применила эту систему для оценки госпитальной, 6-месячной и 2-летней выживаемости больных, оперированных по поводу кровотечений из варикозных вен пищевода. Пью и соавт. заменили критерий «состояние питания», предложенный Чайлдом и Теркоттом, на протромбиновое время (или международное нормализованное отношение) и предложили оценивать каждый из пяти критериев в баллах от 1 до 3 [1]. В работе Пью также ни разу не упоминается компенсация (декомпенсация) цирроза (портальной гипертензии, функции печени и т.д.).
Данная система оценки функционального резерва печени в последующем неоднократно применялась различными группами исследователей с целью улучшения отбора кандидатов для оперативного лечения осложнений портальной гипертензии. Подробный обзор результатов применения этой системы опубликован Х. Коном (H. O’Conn) в 1981 г. [8] Интересно, что этот выдающийся американский гепатолог, приводя ссылки на иные известные к тому времени прогностические системы оценки исхода оперативного лечения портальной гипертензии, не упоминает работу Пью, опубликованную восемью годами ранее. До конца 1970-х годов прогностическая система Чайлда и Пью в основном использовалась хирургами. Причем многими исследователями она применялась именно в первоначальной редакции Чайлда и Теркотта вплоть до середины 1980-х гг. [9,10]. Гепатологи от Е.М. Тареева до Х. Кона считали состояние питания больного циррозом печени важным критерием стадии и прогноза этого заболевания.
Следующим серьезным этапом в развитии учения о циррозах печени стала классификация, предложенная в Акапулько (Мексика) в 1974 г. по рекомендации Международной ассоциации по изучению печени. Эта классификация с небольшими изменениями была принята ВОЗ в 1977 г. [11]. Она также не содержит разделения цирроза по степени компенсации. В советской гепатологии в это время была опубликована монография З.Г. Апросиной «Хронический активный гепатит как системное заболевание» (1981 г.). Автор рассматривает цирроз печени как закономерную стадию развития хронического активного гепатита, а терминальный цирроз описывает как «далеко зашедший».
Интересно продолжить поиск по ключевому слову «декомпенсированный цирроз» в базе MEDLINE/ PubMed. В период с 1962 по 1974 г. – от 1 до 5 публикаций в год, а в период с 1975 по 1981 г. – от 8 до 14 публикаций. При этом большая часть этих работ опубликована не на английском языке. В качестве иллюстрации использования авторами понятия декомпенсации цирроза приводим цитату из публикации, относящейся к этому периоду: «14 из 16 пациентов находились в состоянии декомпенсации (наличие явного асцита и/или отеков)» [12]. Широкое использование врачами и исследователями понятия декомпенсации болезни печени начинается с 80-х гг. прошлого столетия. Так, в 1982 г. поисковый запрос выдает уже 18 публикаций, а в 1985 – 28 публикаций, в которых одним из ключевых слов является «декомпенсированный цирроз».
В монографии А.С. Логинова и Ю.Е. Блок «Хронические гепатиты и циррозы печени», изданной в 1987 г., авторы уже свободно оперируют понятиями «компенсированный» и «декомпенсированный» цирроз и выделяют три стадии течения цирроза печени: «начальную стадию (стадию сосудистой и паренхиматозной компенсации. ), стадию субкомпенсации и конечную стадию сосудистой и/или паренхиматозной декомпенсации печени». Интерес для настоящего обсуждения представляют несколько аспектов такой классификации. Во-первых, авторы считают ее чем-то само собой разумеющимся («как всякое самостоятельное заболевание»). Во-вторых, они разделяют «паренхиматозную» и «сосудистую» декомпенсации. И самое интересное, что к симптомам «начальной декомпенсации» авторы относят сосудистые телеангиоэктазии, пальмарную эритему, изменения терминальных фаланг пальцев и окраски ногтей, т.е. те симптомы заболевания печени, которые, конечно, сейчас никем в мире не рассматриваются как проявления декомпенсированного цирроза. Таким образом, авторы никак не фиксируют определения компенсации/субкомпенсации/декомпенсации, используют их достаточно произвольно и не привязывают эту классификацию к классификации Чайлд-Пью, известной врачебному сообществу к моменту выхода книги уже более 20 лет [13].
В 1994 г. на Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе предложена ныне действующая классификация хронических диффузных заболеваний печени, основные положения которой были опубликованы в American Journal of Gastroenterology [14], а подробные комментарии экспертов – в журнале Hepatology [15]. Экспертным сообществом был принят целый ряд новых подходов в развитие учения о хроническом гепатите. Для целей настоящей работы важно подчеркнуть окончательное оформление представлений о циррозе печени как последней и необратимой стадии хронического гепатита.
В публикации особое внимание уделено клинической оценке тяжести цирроза. Авторы пишут: «К счастью, хорошо проверенные клинические шкалы доступны для оценки степени тяжести цирроза печени. Главная среди них – оценка Чайлд в модификации Пью. Эта оценка широко использовалась, и была показана ее корреляция с выживаемостью и результатами трансплантации печени» [15], т.е. впервые на международном уровне экспертами фиксируется применимость шкалы Чайлд-Пью, разработанной для прогноза выживаемости (ожидание события в будущем времени), для оценки тяжести цирроза печени (на момент оценки). Что особенно интересно, в публикации также не употребляются понятия «компенсации/декомпенсации» болезни печени или отдельных синдромов.
Итак, складывается впечатление, что одно из ключевых понятий современного учения о циррозах печени не имеет авторства, не имеет точного определения и представляется для врачебного сообщества чем-то само собой разумеющимся. Прогностическая шкала Чайлд-Пью становится жестко привязанной к определению степени компенсации (тяжести?) цирроза. К клиническим признакам декомпенсации цирроза, не нашедшим прямого отражения в системе Чайлд-Пью, относят кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРПВ) и желудка.
Как понятие «декомпенсированный цирроз» имплементируется в клиническую практику?
В действующих рекомендациях Ассоциаций американских гепатологов и инфекционистов (AASLD/IDSA), посвященных лечению инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV), больные с декомпенсированным циррозом печени выделены в отдельную группу. Экспертами подчеркивается, что «больных с HCV-инфекцией, у которых имеется декомпенсированный цирроз – умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, т.е. класс B или класс C по шкале Чайлд-Теркотт-Пью, следует направить к опытным специалистам, в идеале – в центр трансплантации печени» [16]. Современная противовирусная терапия (ПВТ) гепатита С основана на использовании препаратов трех классов: ингибиторов протеазы (ИП), ингибиторов полимеразы и ингибиторов NS5A – фрагмента вируса. Ни один из препаратов, принадлежащих к этим классам, не рекомендовано применять в качестве монотерапии. Для клинического применения одобрен ряд лекарственных комбинаций, включающих два или три препарата из разных классов. Поскольку ИП («-превиры») метаболизируются в печени, увеличение степени тяжести ее поражения приводит к нарастанию концентраций этих препаратов в крови, что потенциально может вызвать тяжелые гепатотоксические реакции. Эксперты AASLD прямо запрещают применение ингибиторов протеазы HCV у больных с декомпенсированным циррозом (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Аналогичные рекомендации предлагает Европейская ассоциация гепатологов (EASL) [17].
Одним из первых ИП, доступных для клинического применения в безынтерфероновых режимах, был симепревир. Симепревир метаболизируется системой цитохрома P450 3A печени и выводится с желчью. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC24) у больных с циррозом Чайлд В больше в 2,4 раза, а у больных с циррозом Чайлд С – в 5,2 раза, чем у лиц с нормальной функцией печени [18]. К моменту вывода симепревира на рынок число возможных лекарственных комбинаций препаратов прямого противовирусного действия было не велико, и симепревир изучали у больных с декомпенсированным циррозом. Так, Modi и соавт. применяли комбинацию симепревира и софосбувира у 35 больных с циррозом Чайлд В и 7 больных с циррозом Чайлд С. У большей части пациентов, включенных в исследование, ранее наблюдались печеночная энцефалопатия (57%), кровотечения из ВРВП (24%) или задержка жидкости (88%). На фоне ПВТ не было зарегистрировано тяжелых эпизодов декомпенсации, требовавших госпитализации, или смерти.
В другом исследовании у 40 больных циррозом печени (19 – класса A, 21 – класса B), получавших симепревир, софосбувир и даклатасвир в течение 12 недель, средние фармакокинетические (ФК) показатели симепревира на 8-й неделе терапии (максимальная плазменная концентрация и AUC24) у пациентов с циррозом класса B были всего в 2,2 раза выше, чем у пациентов с циррозом класса A [19]. При этом только у двух больных с циррозом класса В отмечались клинические признаки декомпенсации (кровотечение из ВРВП, желтуха). Симепревир у этих больных не отменяли.
Следующим препаратом, предложенным для лечения больных хроническим гепатитом С, была фиксированная лекарственная комбинация паритапревира, фармакокинетически усиленного ритонавиром, омбитасвира и дасабувира (ПрОД). Была также зарегистрирована лекарственная форма без дасабувира (ПрО). Этот препарат оказался высокоэффективным в отношении эрадикации HCV, но включал сразу два действующих вещества с печеночным метаболизмом: паритапревир и ритонавир.
Эффективность ПрОД в группе больных с компенсированным циррозом печени, инфицированных HCV 1b генотипа, в клиническом исследовании составила 100% [20]. При анализе результатов клинической практики появились сообщения о развитии у некоторых пациентов с продвинутым циррозом печени, получавших ПрОД или ПрО, желтухи, а в ряде случаев – быстром прогрессировании печеночной недостаточности и смерти. Предупреждение Американской администрации по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) от 22 октября 2015 г. содержит информацию о 26 случаях развития печеночной недостаточности различной степени выраженности, 10 из которых закончились трансплантацией печени или смертью пациентов [21]. Это предупреждение основано на сообщениях врачей, лечивших пациентов с продвинутыми стадиями цирроза печени, без уточнения класса по Чайлд-Пью или иной оценки тяжести болезни. Отсутствие детальной информации об этих пациентах, а также информации об общем числе пациентов с продвинутыми стадиями заболевания, получавших ПрОД/ПрО в рамках обычной клинической практики, не позволяет составить корректное представление о частоте развития гепатотоксических реакций на фоне приема ПрОД/ПрО у больных с циррозом печени различной степени тяжести. На основании упомянутого предупреждения FDA изменена инструкция по приему ПрОД, в которой указано, что препарат противопоказан больным с циррозом Чайлд В. Poordad и соавт. (2017 г.) проанализировали исходы 1066 больных с компенсированным циррозом печени (Чайлд А), получавших ПрОД или ПрО в рамках клинических исследований. Деком пенсация цирроза печени наблюдалась у 13 (1,2%) пациентов и проявлялась асцитом (8 случаев), кровотечением из вен пищевода (4 случая) и печеночной энцефалопатией (2 случая) [22]. Предикторами развития декомпенсации были гипоальбуминемия, предшествующее употребление неселективных b-адреноблокаторов (!) и низкая виремия HCV. В целом, у 11% больных наблюдалось увеличение балла по шкале Чайлд-Пью до 7 и более во время лечения ПрОД/ПрО, в основном за счет увеличения концентрации билирубина. Большинство случаев клинических проявлений декомпенсации цирроза, по мнению исследователей, не были связаны с исследуемыми препаратами. В двух случаях имели место бактериальные инфекции, а в одном – асцит развился у пациента, у которого позже была диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома. В то же время, при естественном течении компенсированного цирроза, вызванного HCV, частота развития декомпенсации в 5 раз выше и составляет 6,4% в год [23].
Исследователи из Израиля проанализировали опыт применения ПрОД у 661 больного гепатитом С, включая 410 больных с циррозом печени (в 6 случаях – Чайлд В) [24]. Эффективность данного режима ПВТ в условиях реальной клинической практики оказалась чрезвычайно высокой – 99%, в том числе у больных с циррозом печени. У 8 (2%) больных, включенных в анализ, за время ПВТ появились клинические признаки декомпенсации цирроза печени (асцит, печеночная энцефалопатия или тяжелая печеночная недостаточность). Только у 1 из 8 пациентов исходная оценка тяжести цирроза соответствовала классу В (7 баллов). Эрадикация вирусной инфекции по результатам лечения наблюдалась у половины (4 из 8) из этих больных. Предикторами развития декомпенсации были возраст (старше 75 лет), тромбоцитопения (
Заключение
Словарь иностранных слов предлагает следующее определение термина «компенсация» применительно к медицине: «уравновешивание, выравнивание наступивших в организме болезненных расстройств путем соответствующих приспособлений, например, гипертрофии сердца при пороках клапанов» [31]. Если придерживаться этого определения, то привычные для нас признаки «декомпенсации цирроза» характеризуют скорее наличие осложнений болезни (именно так они были описаны Е.М. Тареевым), чем выравнивание одних функций за счет приспособления других органов и систем. Таким образом, понятие «компенсации» не отражает патофизиологию изменений, развивающихся у больных терминальным циррозом печени.
Помимо терминологических нюансов, хочется подчеркнуть, что современная оценка тяжести цирроза (часто определяемая как «декомпенсация») не может быть релевантной для некоторых аспектов клиники, например, для оценки метаболизма и токсичности лекарств. Еще более важным представляется подчеркнуть неприемлемость оценки тяжести цирроза посредством шкал, изначально разработанных и валидированных для оценки прогноза 34. Эти шкалы демонстрируют высокую эффективность при оценке краткосрочной и среднесрочной выживаемост ольных циррозом печени различной этиологии, но «привязаны» к понятию «компенсации» без достаточных, на наш взгляд, оснований. Оценка прогноза болезни не тождественна оценке тяжести болезни. Для оценки собственно тяжести поражения (по сути, функционального резерва печени) в разное время предлагались различные фармакологические пробы, но ни одна из них не нашла применения в клинической практике.
Нам представляется важным, чтобы профессиональное сообщество нашло возможность разделить эти оценки. Ценность такого разделения мы попытались показать на примере неадекватного применения прогностической системы Чайлд-Пью при определении возможности применения ИП у больных с осложненным циррозом печени. Необходима разработка новых принципов оценки тяжести цирроза печени, в частности, применительно к нарушению метаболизма лекарств и потенциальной токсичности лекарств и их метаболитов.