Что такое бпвп в медицине расшифровка

Проблема безопасности базисных и биологических препаратов при ревматических заболеваниях

Общая информация

Краткое описание

Общероссийская общественная организация Ассоциация ревматологов России

Проблема безопасности базисных и биологических препаратов

Ю.В.Муравьев по поручению группы экспертов АРР.

Лечение

Рекомедация 1.
Периоперативное лечение МТ может быть безопасно продолжено у больных РА, подвергшихся избирательной ортопедической операции (уровень доказательности А).

Комментарий. Риск периоперативной инфекции и замедления заживления может повышаться в период лечения БПВП и ГИБП, однако отмена этих препаратов может вызвать обострение и ухудшить течение реабилитационного периода, поэтому рекомендуется не прерывать лечения, если больной получает МТ 4. Крупное РКИ больных РА, подвергшихся ортопедическому лечению, обнаружило низкую частоту послеоперационных осложнений, включая инфекции, среди продолжавших лечение МТ ( 2 из 88 2%), по сравнению с отменившими его (11 из 77 15%) и реже обострения через 6 недель после операции,соответственно 0% и 8%[5]. Сходные данные получены еще в одном РКИ и ретроспективном когортном исследовании [6,7]. Только в двух небольших когортных исследованиях наблюдалось увеличение риска локальной инфекции у больных РА, продолжавших лечение МТ, по сравнению с отменившими его до ортопедического вмешательства [8,9].

Поддержано рекомендациями Британской ассоциацией ревматологов [3].
Препятствий для внедрения – нет.

Рекомендация 2.
ГИБП следует отменить до хирургического вмешательства. Время для приостановки лечения определяют с учетом индивидуальных особенностей больного, характера операции и фармакокинетики лекарственного препарата (табл.). Применение ГИБП после операции можно возобновить при отсутствии данных за инфекции и удовлетворительном заживлении раны (уровень доказательности С).

Комментарий. Имеющиеся в печати практические рекомендации указывают на необходимость отменить ингибиторы ФНО-а, абатацепт и тоцилизумаб за 1-8 недель до оперативного лечения16. Для ритуксимаба это период времени составляет не менее 6 месяцев, и может быть увеличен до нормализации количества периферических В-клеток [17]. Следует учитывать фармакокинетические свойства ГИБП [14,15,18,19,16].Важную роль играет характер операции [20]. Например, в «стерильном окружении» (удаление катаракты), ингибиторы ФНО-а следует отменить на два периода полувыведения, а при «септическом окружении» (операция на толстом кишечнике) этот промежуток увеличивается до пяти периодов полувыведения.

Таблица, Средние периоды полувыведения ГИБП( Т ½), дни

Поддержано рекомендациями ACR [16] и Испанской ассоциациии ревматологов [19].
Препятствий для внедрения – нет.

Рекомендация 3.
До начала лечения ингибиторами ФНО-а, абатацептом и тоцилизумабом следует проводить скрининг на латентную туберкулезную инфекции (ЛТИ)- потенциального риска реактивации туберкулеза, включающий анамнез, эпидемиологические факторы риска, врачебный осмотр, туберкулиновую кожную пробу (Манту), Р-графию грудной клетки (уровень доказательности В).

Комментарий. ФНО-а играет центральную роль в защите человека от туберкулеза, образовании гранулемы и распространении болезни [25]. Kean et al. впервые сообщили о росте реактивации ЛТИ у больных РА, описав 70 случаев развития туберкулеза в период лечения ИНФ (у 57 % внелегочного и у 25% диссеминированного) [26]. В ряде национальных регистров сообщается о повышении числа случаев возникновения туберкулеза у больных РА, лечившихся ингибиторами ФНО-а по сравнению с не лечившимися ими и общей популяцией 35. При этом риск выше среди получающих ИНФ и АДА, нежели ЭТЦ [30,34]. В настоящее время нет «золотого стандарта» для диагностики ЛТИ. Туберкулиновая проба (проба Манту) считается положительной, если индурация (папула) > 5 мм [37]. Однако этот тест имеет ряд ограничений, включая ложно положительные результаты у больных инфицированных нетуберкулезными микобактериями или у БЦЖ вакцинированных; и ложно отрицательные – у больных РА, получающих иммунодепрессанты или с кожной анергией [38]. В опубликованных рекомендациях имеются указания относительно обязательного проведения скрининга на ЛТИ до начала лечения ИНФ ([10-15;18,19,21,39,40], АБАТ [10,16,18,19,39,40], ТЦЗ [10,14,18,22,40], РТХ [10,16,40], хотя имеются указания на то, что при назначении РТХ систематический скрининг не обязателен [10,39,41]. В исследованиях больных леченых ЭТЦ, ИНФ, АДА, риск реактивации туберкулеза по сравнению с больными не получавшими ингибиторы ФНО-а, колебался от 4 (95% ДИ 1,3-12) для Шведского регистра [27] до 5,8 (95 ДИ 2,5-15,4) для Испанского регистра [31]. Риск реактивации туберкулеза при лечении АБАТ и ТЦЗ неизвестен, поскольку больные включались в исследование после проведения скрининга на ЛТИ [14,15]. Лечение РТХ не увеличивало риск развития туберкулеза у больных лимфомой [17].

Поддержано рекомендациями EULAR [42] и Британской торакальной ассоциации [43].
Препятствий для внедрения – нет

Рекомендация 4.
Квантифероновый тест может быть применен для идентификации ложно положительной пробы Манту у БЦЖ вакцинированных больных и при отсутствии эпидемиологичексих факторов риска (Уровень доказательности Д).

Комментарий. Квантифероновый тест имеет сходную с пробой Манту чувствительность, но более высокую специфичность [44]. Данные об отдаленных наблюдениях больных с положительным квантифероновым тестом отсутствуют. Ложно отрицательные результаты могут наблюдаться при проведении как пробы Манту, так и квантиферонового теста [39].

Препятствие для внедрения – высокая стоимость квантиферонового теста.

Рекомендация 5.
Любой больной с латентной туберкулезной инфекцией (ЛТБИ) должен быть обсужден в плане профилактического туберкулостатического лечения (Уровень доказательности В).

Комментарий. Одни нормативные документы рекомендуют назначить лечение любому больному с ЛТБИ [13,14,20]. Другие – только при наличии эпидемиологических факторов риска, положительных туберкулиновых пробах или рентгенологических признаках перенесенного туберкулеза [16,19,40,45,46]. Третьи-только при положительной туберкулиновой пробе или рентгенологических признаках [22]. При этом следует учитывать риск реактивации туберкулеза и риск неблагоприятных реакций, связанный с профилактическим лечением [10,11].

Поддержано рекомендациями EULAR [42], канадскими стандартами по туберкулезу [37], британским торакальным обществом [43].
Препятствия для внедрения – своевременное обращение к специалисту (фтизиатру).

Рекомедация 6.
Лечение ГИБП следует начинать через 1-2 мес. после начала туберкулостатической профилактики ЛТБИ. (Уровень доказательности В).

Комментарий. В одних документах указано, что этот период должен быть не менее 3 недель [14,15,20,22], в других – по крайней мере, месяц [10,11,13]. Только в одном документе отмечено, что ГИБП могут быть назначены одновременно с туберкулостатической профилактикой, но формально это не считается рекомендацией [21]. В целом, ожидание 1-2 месяца считается обоснованным, поскольку большинство неблагоприятных реакций, связанных с лечением изониозидом возникает в течение этого периода времени.

Поддержано международным консенсусом [39].
Препятствия для внедрения нет.

Рекомендация 7.
Всем больным РА рекомендуется вакцинация против гриппа и пневмококка до начала лечения БПВП и ГИБП. Вакцинация против гепатита В обсуждается в группах высокого риска. Вакцинация против herpes zoster назначается больным в возрасте 60 лет и старше (Уровень доказательности В).

Комментарий. Согласно документам EULAR статус вакцинации рекомендуется РА, оценить у всех больных при исходном исследовании [47]. Французские исследователи рекомендуют до назначения ГИБП обеспечить больных РА всеми показанными вакцинами в соответствии с современными требованиями [14,15,17,20]. В 12 документах рекомендуется проводить вакцинацию против гриппа и пневмококка всем больным РА [11,14,15,16,19,20,45-48], а в одном–только больным в возрасте старше 65 лет [22]. Иммунизация против гепатита В рекомендуется только больным при наличии факторов риска [16,19,41,42,46]. В одном документе подчеркивается необходимость вакцинации всех больных РА против herpes zoster [47].

Поддержано рекомендациями EULAR[47].
Препятствия для внедрения – нет.

Рекомендация 8.
Инактивированные (грипп, пневмококк, гепатит В) вакцины следует применять до начала лечения метотрексатом и/или ГИБП, поскольку эти препараты могут ослаблять иммунный ответ (Уровень доказательности В).

Комментарий. Предпочтительнее инактивированные вакцины вводить до начала иммуносупрессивного лечения, но если необходимо, то это можно сделать и во время иммуносупрессивного лечения [10,14,15,17,20,39,47]. Имеется указание, что такую вакцинацию следует проводить не менее, чем за 2 недели до начала лечения АБАТ [15] или ТЦЗ [14], строго – до назначения РТМ [17,39,46-48], желательно за 4 недели [17,48].

Поддержано рекомендациями EULAR [47].
Препятствия для внедрения – нет.

Рекомендация 9.
Живую вакцину следует применять по крайней мере за 2 недели, а в идеале за 4 недели до начала лечения ГИБП. Больным, получающим лечение, следует отменить ГИБП на соответствующий интервал времени, основанный на фармакокинетических свойствах (табл.). Вакцина herpes zoster может быть назначена больным, получающим метотрексат (≤ 25 мг/нед) и или низкие дозы ГК (

Источник

Лечение ревматоидного артрита базисными противовоспалительными препаратами

Лефлуномид является активным базисным противовоспалительным препаратом для терапии больных ревматоидным артритом. Препарат отличается быстрым развитием эффекта, что приводит к стойкому улучшению функции опорно-двигательного аппарата и улучшения качества ж

Leflunomide is an active basic resolvent for rheumatic arthritis patients therapy. The medication is remarkable for the fast development of the effect, which leads to sustainable improvement of the support-motor apparatus functions and improvement of the patients’ life quality. The side reactions are rare.

Лечение ревматоидного артрита (РА), заболевания с неизвестной этиологией, сложным многокомпонентным патогенезом, чрезвычайной вариабельностью вариантов дебюта и течения, всегда представляло определенные трудности для практикующего врача.

Очевидно, что успех лечения во многом зависит от ранней диагностики и, соответственно, раннего начала патогенетической терапии. Последние классификационные критерии РА облегчают эту задачу, так как, используя их, врач в большинстве случаев может установить диагноз РА в течение первых 3–4 месяцев [1].

Лечение РА ориентировано на подавление активности и прогрессирования заболевания. Для лечения воспалительного процесса используются два вида терапии: 1) симптоматическая терапия нестероидными (НПВП) или глюкокортикоидными (ГК) противовоспалительными препаратами и 2) терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). Симптоматические средства способны уменьшить выраженность воспаления в синовиальной оболочке, уменьшить боль и скованность, однако эти препараты не влияют на течение РА.

Лечение синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) начинают сразу после установления диагноза РА (уровень доказательности 1а, уровень соглашения 9,9 ± 0,4) [2]. При раннем начале лечения (первые 3–6 месяцев) у большинства пациентов возможно добиться ремиссии или течения РА с низкой активностью [3–6], что по современным представлениям и является основной целью лечения РА [7]. Задержка с назначением БПВП приводит к уменьшению эффекта лечения. При анализе 14 рандомизированных клинических исследований (РКИ) была оценена частота развития эффекта у 1440 больных (1178 получали различные БПВП и 262 — плацебо) при различной длительности РА учитывались демографические факторы (пол, возраст), функциональный класс (ФК) по Steinbrocker, клинико-лабораторные параметры активности болезни (боль, число болезненных суставов (ЧБС), число воспаленных суставов (ЧВС), СОЭ, опросник состояния здоровья HAQ (Health Assessment Questionnaire) и др.) [8]. При любой длительности РА различия в частоте развития эффекта между активным лечением и плацебо были примерно одинаковы — около 30%. По мере увеличения длительности РА эффективность БПВП снижалась с 52% «ответчиков» ( 10 лет) (табл. 1).

Помимо раннего начала лечения РА БПВП, необходим и жесткий контроль за выраженностью достигнутого эффекта, со своевременной коррекцией терапии. При таком подходе, как это было показано в ряде исследований [9–13], результат лечения лучше, чем при рутинном подходе. Это послужило основанием для формирования концепции современного лечения РА. В последние годы большинство стран Европы, включая и Российскую Федерацию, поддержали инициативу «Лечение РА до достижения цели» (в оригинале — инициатива «Treat to target» — Т2Т) [7].

Общие принципы инициативы Т2Т:

А) Лечение ревматоидного артрита следует проводить на основании совместного решения пациента и ревматолога.

Б) Основная цель при лечении больного ревматоидным артритом — обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля клинических проявлений, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функционирования и социальных возможностей пациента.

В) Устранение воспаления — наиболее важный способ достижения этих целей.

Г) Для оптимизации исходов при ревматоидном артрите лечение следует проводить до достижения определенной цели, контролируя активность заболевания и соответствующим образом корригируя терапию.

Первый пункт этих рекомендаций ставит перед врачом задачу обязательного обучения больного для того, чтобы он осознанно участвовал в лечении. Пациенту необходимо разъяснить, что такое хроническое заболевание, какова цель лечения, необходимость длительного многомесячного непрерывного лечения для предотвращения тяжелых исходов и осложнений РА (выраженной деструкции, утраты функции, амилоидоза и пр.).

Основные рекомендации инициативы Т2Т определяют главную цель лечения — достижение клинической ремиссии или, как альтернатива, низкой активности РА, что должно поддерживаться в течение всего периода болезни. Для достижения этой цели больные с умеренной/высокой активностью болезни должны осматриваться ежемесячно, при стабильно низкой активности — реже, раз в 3–6 месяцев, с регистрацией количественных параметров активности и использованием валидированных индексов. Таким образом, врач на каждом визите должен объективно оценить динамику активности болезни. При отсутствии достижения цели (ремиссии или низкой активности, т. е. индекс активности болезни DAS28 > 3,2) через 3 месяца следует принять решение о коррекции терапии. Если врач видит отчетливую стабильно нарастающую тенденцию к улучшению, нет необходимости менять терапию каждые 3 месяца и следует подождать, когда улучшение прекратится и смена терапии станет обоснованной.

В соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR) лечение РА начинают с монотерапии БПВП, а не с комбинации препаратов, и первым БПВП, назначаемым сразу после установки диагноза РА, должен быть Метотрексат (MTX) [2], по рекомендациям ACR (Американская коллегия ревматологов, American College of Rheumatology) первыми БПВП могут быть MTX и лефлуномид (LEF) [14]. Метаанализ 2008 года [15] показал равнозначную эффективность без значительных различий в переносимости и длительности применения между БПВП (MTX, LEF и Сульфасалазин (SSZ)), которые являются препаратами, наиболее часто применяемыми при РА. В настоящее время Сульфасалазин редко используется как первый препарат в лечении РА (при низкой активности серонегативного варианта болезни).

Метотрексат является высокоэффективным препаратом [16, 17], причем его эффект является дозозависимым [18]. Минимальная терапевтическая доза MTX составляет 10 мг/неделю, но при умеренной/высокой активности РА она должна быть увеличена в течение первых месяцев лечения до 15 мг/нед, а далее доза корригируется в зависимости от успеха лечения. Применяется как в таблетированной, так и в парентеральной форме.

И терапевтические эффекты, и токсичность MTX определяются фолатзависимыми механизмами. Подавление активности дигидрофолатредуктазы, ведущее к снижению синтеза ДНК, наблюдается главным образом при назначении очень высоких доз MTX онкологическим больным и составляет основу антипролиферативного действия препарата. При использовании низких доз MTX в ревматологии ингибиция дигидрофолатредуктазы, вероятно, имеет меньшее значение, а клиническая эффективность связана с действием его глутамированных производных. Весьма вероятно, что на фоне лечения низкими дозами MTX именно накопление метаболитов приводит к противовоспалительному и мягкому иммуносупрессивному эффекту. Таким образом, низкие дозы Метотрексата, используемые в лечении РА, приводят к противовоспалительному эффекту, а не к цитотоксическому, что имеет место при использовании высоких доз MTX в лечении опухолей [19].

Препарат обладает быстрым началом действия (в течение 2–3 месяцев) и дозозависимым эффектом [20]. В таблетированной форме препарата назначается 1 раз в неделю по 2,5 мг через 12 часов, вначале в пробных дозах 5 мг и 7,5 мг/нед, далее доза увеличивается до терапевтической. При применении парентеральных форм лечение также начинают с пробной дозы (5–7,5 мг/нед), далее доза может варьировать от 10 до 30 мг/неделю в зависимости от эффективности и переносимости. В контролируемом многомесячном исследовании было выявлено преимущество формы для подкожного введения перед таблетированной: более высокая эффективность при использовании одинаковых доз [21].

Лефлуномид (Арава) является дериватом изоксазола, создан специально для лечения РА, хотя в последние годы он начал использоваться и для лечения псориатической артропатии. Лефлуномид является «пролекарством», в желудочно-кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит — малононитриламид (А77 1726), имеющий, в отличие от лефлуномида, открытое боковое ароматическое кольцо. Именно действием активного метаболита А77 1726 опосредован эффект лефлуномида.

По данным многочисленных экспериментальных исследований основным механизмом действия лефлуномида на активированные клетки является угнетение de novo синтеза пиримидиновых нуклеотидов в поздней G1-фазе клеточного цикла [22]. Предполагают, что лефлуномид действует избирательно на активированные Т-клетки, в то время как преобладающее большинство лимфоцитов находятся в фазе G0 до тех пор, пока не появится потребность в иммунном ответе [23]. Под воздействием метаболита А77 1726 не уменьшается количество клеток и внутриклеточная концентрация белков в угнетенных клетках после 72 часов воздействия метаболита А77 1726 в концентрации 100 мкмоль/л остается такой же, как в клетках в состоянии покоя. Лефлуномид не влияет на фагоцитоз человека. Все вышеперечисленные свойства позволяют рассматривать лефлуномид в большей степени как иммуномодулятор, нежели как иммунодепрессант.

Угнетение Т-клеточного аутоиммунного ответа сопровождается снижением синтеза провоспалительных цитокинов (интерферона-гамма, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина-бета (IL-бета), простагландина Е2), оксида азота и матриксных металлопротеиназ (ММР-1, ММР-3, ММР-12) в крови и в культуре синовиальной ткани больных РА. Недавно получены данные о противовоспалительном эффекте лефлуномида в отношении культуры моноцитов и макрофагов синовиальной оболочки больных РА: показано уменьшение синтеза провоспалительных цитокинов культурами клеток [24].

Из-за длительной элиминации А77 1726 лечение лефлуномидом рекомендуется начинать с насыщающей дозы 100 мг в течение 3 дней для достижения устойчивой равновесной концентрации препарата в плазме крови. Без насыщающей дозы лекарства для достижения равновесной концентрации А77 1726 потребуется около 2 месяцев. В ходе многочисленных исследований терапевтическая доза определена как 20 мг/сутки (при слабых симптомах непереносимости возможно временное уменьшение дозы до 10 мг/сутки). Выведение препарата осуществляется желудочно-кишечным трактом (48%) и почками (43%). Возраст и пол не оказывают влияние на фармакокинетику А77 1726; однако у больных РА отмечается более высокая плазменная концентрация свободной фракции А77 1726. Метаболизм лекарства происходит быстрее у курильщиков.

Хотя в целом эффективность LEF и MTX равнозначна [15], но клиническая эффективность LEF имеет ряд особенностей.

Следует отметить очень быстрое развитие эффекта при применении LEF. Эффект LEF проявляется через 4 недели от начала приема, что продемонстрировано в зарубежных исследованиях (рис. 1) [31] и подтверждено нашим собственным опытом [25–28]. Уже через 1 месяц после начала лечения (табл. 2) отмечается отчетливое уменьшение выраженности суставного синдрома и заметное снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) — практически в 2 раза [28]. Известно, что СРБ является лабораторным тестом, гораздо более тесно коррелирующим с активностью РА, чем СОЭ. При продолжении лечения эффект препарата быстро нарастает в течение первых 4–5 месяцев и продолжает увеличиваться при продолжении лечения до 12 месяцев.

Оценивая динамику индекса активности болезни (Disease activity score, DAS) в различной его модификации — DAS 4, DAS 28 (рис. 2), можно увидеть, что Арава через 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев достоверно снижала активность заболевания, причем выраженность уменьшения DAS соответствовала хорошему эффекту терапии (критерии EULAR). Из рис. 2 видно, что уже через 3–4 месяца средний уровень активности соответствовал низкой.

Такое быстрое подавление активности РА при приеме LEF обусловило и еще одну особенность препарата. При сравнении влияния лефлуномида на деструктивный процесс в суставах с базисным действием Метотрексата и Сульфасалазина было показано, что эффект LEF сопоставим с действием Метотрексата, но превышает действие Сульфасалазина [29–31]. По нашим многолетним исследованиям влияния базисных препаратов на темпы деструкции при РА (рис. 3) было показано [32], что только под влиянием LEF выраженное уменьшение числа новых эрозий отмечается уже в первые 6 месяцев лечения. Под влиянием всех других базисных средств, включая Метотрексат, в первое полугодие терапии темп прогрессирования деструктивного артрита значительно не меняется и только к 12 месяцам успешной терапии можно зарегистрировать подавление прогрессирования деструкции в суставах кистей и стоп, а наиболее отчетливое подавление деструкции при приеме различных БПВП можно зарегистрировать только через 18 месяцев успешной терапии. Судя по быстрому снижению концентрации СРБ под влиянием лефлуномида, можно утверждать, что Арава быстрее других базисных средств подавляет ревматоидное воспаление в синовиальной оболочке, что и приводит к ранней остановке прогрессирования деструкции. Впервые нами продемонстрировано заживление костной эрозии у больного с тяжелым РА (исходное число эрозий более 100), на фоне ремиссии отмечено заживление эрозии в крючковидной кости левого запястья через 18 месяцев приема LEF (рис. 4) [33].

Лефлуномид возможно применять в длительные сроки (в исследованиях до 5 лет) без развития вторичной неэффективности (рис. 5), что очень важно с учетом хронического характера течения РА [34, 35].

Основной отдаленной целью терапии при РА является сохранение функциональной способности больного, пре­дупреждение развития инвалидности. Поэтому особый интерес представляет влияние терапии лефлуномидом на функциональное состояние больных, оцениваемое по стандартным тестам (HAQ, SF-36): уже через 6 месяцев только у 10% больных средний балл индекса HAQ-DI составлял 1,6–2,1; а средний балл 0,5 (то есть практически полное отсутствие функциональной недостаточности) отмечалось у 54% больных [36]. При оценке качества жизни больных РА по тесту SF-36 уже через 6 месяцев достигнуто достоверное улучшение по 5 из 8 доменов (данные Института ревматологии РАМН). Сравнение влияния на качество жизни лефлуномида и Метотрексата за 1–2 года терапии было продемонстрировано преимущество лефлуномида с достоверным улучшением по 3 из 8 доменов (телесная боль, жизнеспособность и ролевое эмоциональное функционирование) (рис. 6) [37]. Как видно из рисунка, при приеме LEF в ряде доменов качество жизни пациентов приблизилось к популяционной норме.

Еще одним аспектом использования лефлуномида при РА является комбинация препарата с другими БПВП. При недостаточности эффекта базисного средства такой подход обеспечивает оптимизацию терапии. В опубликованном в 2005 году исследовании были оценены возможности Аравы при комбинированном базисном лечении. Арава была назначена 968 больным РА, из которых у 672 развился клинический эффект. Остальные больные при недостаточности эффекта по критериям DAS28 были разделены на две группы: 1-я группа больных получала лефлуномид в комбинации с Сульфасалазином, 2-я группа — Сульфасалазин и плацебо. Через 24 недели зарегистрировано достоверно более выраженное снижение активности при комбинации базисных средств по сравнению с монотерапией Сульфасалазином [38]. В другом исследовании продемонстрирован достоверно более выраженный эффект комбинации лефлуномида (10–20 мг/сут) и Метотрексата (10–20 мг/нед) по сравнению с монотерапией Метотрексатом (рис. 7) [39]. Возможно использование LEF и в комбинации с генно-инженерными биологическими препаратами: адалимумабом, тоцилизумабом и абатацептом. Менее желательно комбинировать LEF с инфликсимабом, хотя имеются сообщений об удачном использовании и этой комбинации [40].

Отмечается хорошая переносимость лефлуномида в сроки лечения до 2–3 лет, как по данным отечественных, так и зарубежных авторов [31, 41]. Среди наших 50 больных лефлуномид был отменен из-за диареи в 1 случае и из-за кожного зуда у 6 больных, причем отмена препарата вследствие непереносимости потребовалась только у лиц старше 50 лет [28]. У половины больных, получавших LEF, в первые месяцы лечения отмечается повышенное выпадение волос, не потребовавшее отмены лечения. Примерно у 10% больных при назначении LEF может появиться артериальная гипертензия (или измениться течение существовавшей артериальной гипертензии), что требует мониторирования артериального давления и коррекции антигипертензивной терапии. Повышение печеночных ферментов отмечается реже, чем при приеме MTX, однако необходим регулярный мониторинг за уровнем аспартатаминотрансферазы и аланин­аминотрансферазы (рис. 8). Развитие инфекционных заболеваний требует перерыва в лечении Аравой до купирования инфекции, далее можно продолжать лечение в обычной суточной дозе. Частота развития реакций непереносимости в контролируемых исследованиях лефлуномида показала, что переносимость лефлуномида не уступает переносимости Метотрексата [30, 35, 42].

Таким образом, лефлуномид является активным базисным противовоспалительным препаратом более чем у 90% больных РА. Препарат отличается быстрым развитием эффекта как в отношении параметров активности РА, так и в отношении прогрессирования деструкции, что приводит к стойкому улучшению функции опорно-двигательного аппарата и улучшения качества жизни больных. Побочные реакции на фоне лефлуномида развиваются редко и в большинстве случаев не ведут к его отмене.

Литература

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Источник