Что такое бластный криз

О болезни

Хронический миелоидный лейкоз (или хронический миелолейкоз) – это онкологическое заболевание кроветворной ткани костного мозга, которое характеризуется выработкой слишком большого количества зрелых лейкоцитов. Данное заболевание развивается относительно медленно, хотя в некоторых случаях ХМЛ быстро перерастает в острую форму.

ХМЛ составляет около 15% всех случаев лейкоза среди взрослого населения. Возраст примерно половины пациентов – старше 65 лет. По данным Американского онкологического общества в США ежегодно диагностируется около 8000 новых случаев болезни.

Что такое хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)?

ХМЛ характеризуется развитием хромосомной аномалии, так называемой филадельфийской хромосомы. Данная хромосома имеет короткое плечо и несет химерный ген BCR-ABL, который приводит к пролиферации зрелых гранулоцитов (подгруппа белых клеток крови). Чрезмерное деление и скопление гранулоцитов в крови и в костном мозге не оставляет места для развития и роста здоровых клеток. Со временем лейкозные клетки мигрируют из костного мозга и оседают в других органах, таких как селезенка.

ХМЛ является “хроническим”, так как патологические клетки не созревают полностью и живут дольше, чем нормальные здоровые клетки. Прежде чем появятся какие-либо симптомы, может пройти некоторое время. Хронические формы лейкоза, как правило, трудно поддаются лечению.

Каковы факторы риска развития хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)?

Существует лишь несколько известных факторов риска развития данного заболевания:

ХМЛ не является наследственным заболеванием. По всей видимости, соблюдение диеты, курение, контакт с химикатами или инфекции не являются факторами риска развития этой болезни.

Какие бывают фазы хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)?

Хронический миелоидный лейкоз – это заболевание костного мозга, которое, в отличие от большинства других видов рака, не образует опухолей, поэтому его стадирование осуществляется иными способами. В течении ХМЛ выделяют три основные фазы, которые отличаются друг от друга, в первую очередь, количеством незрелых лейкоцитов (бластов) в костном мозге или в крови.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения существуют 3 фазы ХМЛ:

Каковы симптомы хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)?

Симптомы ХМЛ варьируются в зависимости от фазы заболевания. Во время хронической фазы пациент может не испытывать никаких неудобств. Однако, как только болезнь вступает в фазу акселерации, повышенное количество бластных клеток приводит к возникновению различных симптомов, например:

Бластный криз зачастую сопровождается довольно тяжелыми симптомами, такими как:

Что такое ХМЛ?

ХМЛ является “хроническим”, так как патологические клетки не созревают полностью и живут дольше, чем нормальные здоровые клетки. Прежде чем появятся какие-либо симптомы, может пройти некоторое время. Хронические формы лейкоза, как правило, трудно поддаются лечению.

Каковы факторы риска развития ХМЛ?

ХМЛ не является наследственным заболеванием. По всей видимости, соблюдение диеты, курение, контакт с химикатами или инфекции не являются факторами риска развития этой болезни.

Какие бывают фазы ХМЛ?

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения существуют 3 фазы ХМЛ:

Каковы симптомы ХМЛ?

Симптомы ХМЛ варьируются в зависимости от фазы заболевания. Во время хронической фазы пациент может не испытывать никаких неудобств. Однако, как только болезнь вступает в фазу акселерации, повышенное количество бластных клеток приводит к возникновению различных симптомов, например:

Бластный криз зачастую сопровождается довольно тяжелыми симптомами, такими как:

Источник

Что такое бластный криз

Миелолейкоз – это злокачественное заболевание крови и костного мозга, при котором образуется избыточное количество гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и их предшественников. Гранулоциты являются разновидностью лейкоцитов и отвечают за защиту организма от инфекций. При миелолейкозе они перестают выполнять свои функции и вытесняют из крови и костного мозга нормальные клетки крови, проникают в другие органы, нарушая их работу.

Существует множество разновидностей миелолейкоза, различаемых в зависимости от скорости развития патологического процесса, зрелости лейкозных клеток, изменений в хромосомах. Чаще всего выделяют два основных типа заболевания: острый миелобластный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз.

При любом типе миелолейкоза применяется комплексное и достаточно длительное лечение. С каждым годом появляются все более эффективные методы терапии этого вида рака крови. Прогноз заболевания зависит от типа миелолейкоза, стадии болезни, на которой начато лечение, возраста пациента. В целом прогноз при остром миелолейозе благоприятный, особенно у детей. При хроническом миелолейкозе прогноз хуже, однако при своевременном начале лечения современные методы терапии позволяют надолго приостановить прогрессирование патологического процесса.

Лейкемия миелоидная, Ph-положительный хронический миелолейкоз, лейкоз гранулоцитарный, миелоидный лейкоз, миелолейкоз, миелоз, миеломная болезнь, острый миелобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз у взрослых.

Childhoodacutemyeloidleukemia, adultacutemyeloidleukemia, acutemyeloidleukemia, acutemyeloblasticleukemia, acutegranulocyticleukemia, acutenonlymphocyticleukemia, chronicmyeloidleukemia, chronicgranulocyticleukemia.

Острый миелолейкоз обычно развивается стремительно – в течение нескольких недель. Его основными симптомами являются:

Хронический миелолейкоз развивается постепенно и проходит 3 стадии:

1) хроническая – симптомы обычно отсутствуют;

2) прогрессирующая – появляются слабость, боли в животе;

3) бластный криз – на этом этапе заболевание протекает со всеми симптомами острого миелолейкоза.

Общая информация о заболевании

Все клетки крови развиваются из единой стволовой клетки, которая затем дает начало миелоидным и лимфоидным стволовым клеткам. Из лимфоидных формируются лимфоциты, миелоидные дают начало предшественникам эритроцитов, тромбоцитов и миелобластам. Именно из миелобластов в результате цепочки последовательных делений формируются гранулоциты и моноциты.

Гранулоциты представляют собой разновидность лейкоцитов и называются так из-за своего вида – под микроскопом в них видны характерные темные гранулы, а также ядро, состоящее из нескольких сегментов. Существует несколько видов гранулоцитов – эозинофилы, базофилы и нейтрофилы. Моноциты также имеют сегментированное ядро, но их гранулы светлые. Основная задача гранулоцитов и моноцитов – борьба с вредными для организма чужеродными агентами (вирусами, бактериями).

При миелолейкозе костный мозг вырабатывает избыточное количество патологических гранулоцитов. Постепенно они вытесняют из крови и костного мозга нормальные клетки крови, что приводит к появлению характерных симптомов. При подавлении деления и роста эритроцитов возникают симптомы анемии – бледность, головокружение, слабость, – при подавлении роста тромбоцитов – нарушения свертываемости крови, частые кровотечения. Лейкозные клетки могут проникать в другие органы – печень, селезенку, лимфатические узлы, головной и спинной мозг, – вызывая нарушение их функций и характерные проявления. Патологические миелоидные клетки также могут образовывать скопления в надкостнице, средостении, органах желудочно-кишечного тракта (хлоромы).

Злокачественные нарушения кроветворения происходят из-за повреждения ДНК миелоидных клеток. ДНК клетки содержит информацию о ее росте, делении и гибели и представлена в клетке в виде хромосом. Факторы, повреждающие ДНК миелоидных клеток, до конца не изучены. Доказано вредное воздействие ионизирующей радиации, предшествующей химиотерапии, токсических веществ, например бензола. Выявлены также характерные изменения структуры и количества хромосом при определенных видах миелолейкоза.

При остром миелолейкозе часто наблюдаются повреждения 8-й, 15-й, 16-й, 17-й и 21-й хромосом. Характерным признаком хронического миелолейкоза считается наличие филадельфийской хромосомы. Она встречается в 95 % всех случаев хронического миелолейкоза и образована в результате присоединения к 22-й хромосоме участка 9-й хромосомы. Филадельфийская хромосома активирует синтез специальных белков тирозинкиназ, которые нарушают деление миелоцитов. В результате в крови появляются как зрелые гранулоциты, так и бластные клетки.

Острый миелолейкоз встречается как у взрослых, так и у детей. При нем в крови и костном мозге находят большое количество миелобластов. При хроническом миелолейкозе миелоидные клетки более зрелые и «специализированные». Средний возраст пациентов с хроническим миелолейкозом – 55-60 лет.

Кто в группе риска?

Лабораторные методы обследования

Другие методы обследования

Специфической профилактики миелолейкоза нет. Для своевременной диагностики необходимо регулярно проходить профилактические осмотры, а при возникновении тревожных симптомов сразу обращаться к врачу.

Источник

Хронический миелолейкоз

Вам поставили диагноз хронический миелолейкоз?

Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей составляют приблизительно 8% от всех злокачественных новообразований, и все вместе входят в число 6 самых частых видов злокачественных заболеваний.

Филиалы и отделения, где лечат хронический миелолейкоз

МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Отдел лекарственного лечения опухолей
Заведующий отделом, д.м.н. ФЕДЕНКО Александр Александрович

тел: 8 (494) 150 11 22

МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований
Заведующая отделом, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВА Наталья Александровна

тел: 8 (484) 399 – 31-30

Предлагаем Вашему вниманию краткий, но очень подробный обзор данного заболевания

Его подготовили высоко квалифицированные специалисты Отдела лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Хронический миелолейкоз

– распространённой вид лейкоза, на его долю приходится около 20% всех лейкозов. В странах Европы и Северной Америки ХМЛ занимает 3-е место по частоте после острых лейкозов и хронического лимфолейкоза. Ежегодная заболеваемость составляет 1-1,5 случая на 100000 населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет.

В течении ХМЛ выделяют три фазы: 1. хроническую, 2. продвинутую, или фазу акселерации, 3. острую, или терминальную (бластный криз). Продолжительность фаз болезни у разных пациентов различается, ХМЛ может быть впервые диагностирована в любой из них.

Хроническая фаза характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом – 15-20 х109/л в начале заболевания, иногда до 500-900 х109/л и более при развернутой клинической картине. Одновременно в крови появляются незрелые гранулоциты: миелоциты, метамиелоциты, иногда – промиелоциты, даже единичные бластные клетки. Характерно увеличение числа базофилов до 5-10% и нередко одновременно эозинофилов – эозинофильно-базофильная ассоциация. В большинстве случаев отмечается увеличение количества тромбоцитов. В начале заболевание может протекать почти бессимптомно, через несколько месяцев при осмотре обнаруживается увеличение селезенки, которая без лечения достигает огромных размеров. В таких случаях в ней часто бывают инфаркты, которые сопровождаются выраженным болевым синдромом (острой болью). При выраженной спленомегалии может быть увеличена печень.

Терминальная фаза у 80-85% больных характеризуется развитием бластного криза – появление в крови и костном мозге более 20% бластных клеток. Число лейкоцитов при этом может и не повышаться по сравнению с предыдущей фазой. Как правило, в этой фазе развивается не отмечавшаяся на предыдущих этапах анемия, зачастую одновременно и тромбоцитопения. У большинства больных появляются жалобы на повышение температуры тела, ноющую боль в костях, быстрое увеличение селезенки в размерах.

Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph-позитивного опухолевого клона. Стандартом в настоящее время является терапия ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназ (ИТК). Препараты из группы ИТК обладают механизмом таргетного действия на Ph-позитивные лейкемические клетки. В настоящее время в клинической практике доступны несколько препаратов (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб). Для каждого конкретного пациента терапия может быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшей токсичности. Терапия одним из ингибиторов тирозинкиназ должна быть начата сразу после подтверждения диагноза ХМЛ. Лечение может проводиться в амбулаторных условиях. Прием ИТК можно начинать при любом числе лейкоцитов. После начала приема ИТК число лейкоцитов начинает снижаться через 1-2 недели и нормализуется к 4-6 неделям. Уменьшение повышенного числа тромбоцитов обычно отстает на 1-2 недели. При лечении больных в хронической фазе ХМЛ при снижении числа гранулоцитов менее 1,0х109/л или тромбоцитов менее 50х109/л рекомендуется сделать перерыв в лечении и возобновить его при увеличении количества гранулоцитов до 1,5х109/л, тромбоцитов до 100х109/л.

Для правильной оценки эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ рекомендуется цитогенетическое исследование каждые 6 мес. После достижения полной цитогенетической ремиссии рекомендуется на протяжении всего заболевания каждые 3 мес. проводить молекулярное исследование на наличие BCR-ABL-транскрипта с помощью ПЦР в реальном времени.

Филиалы и отделения Центра, в которых лечат хронический миелолейкоз

ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России обладает всеми необходимыми технологиями лучевого, химиотерапевтического и хирургического лечения, включая расширенные и комбинированные операции. Все это позволяет выполнить необходимые этапы лечения в рамках одного Центра, что исключительно удобно для пациентов.

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующая отделом, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВА Наталья Александровна

8 (484) 399 – 31-30, г. Обнинск, Калужской области

Отдел лекарственного лечения опухолей МНИОИ имени П.А. Герцена –филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующий отделом, д.м.н. ФЕДЕНКО Александр Александрович

Источник

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ, хронический миелоидный лейкоз) занимает третье место среди онкогематологических заболеваний. Еще несколько десятилетий назад болезнь плохо поддавалась лечению, но современные препараты позволяют значительно продлить жизнь пациентов и при этом сохранить ее качество.

Чаще всего миелолейкоз развивается у взрослых, примерно в 90% случаев болезнь обнаруживается именно в хронической форме. Чаще диагностируется у мужчин. Фактор, увеличивающий риск заболевания, – воздействие ионизирующего излучения.

Хронический миелоидный лейкоз относится к группе миелопролиферативных заболеваний.

Болезнь развивается из-за случайной хромосомной поломки, которая происходит в стволовой клетке. Стволовые клетки способны дифференцироваться в различные виды клеток, которые выполняют свои функции в организме, в том числе и в форменные элементы крови. Поломка получила название «филадельфийской» хромосомы. В клетках с поломанной хромосомой образуется онкобелок – тирозинкиназа, обладающий повышенной активностью и нарушающий работу нормальных клеток костного мозга. Увеличивается количество «молодых» форм лейкоцитов, которые постепенно размножаются и заполняют костный мозг, а затем выходят в периферическую кровь, проникают в печень и селезенку.

Хронический миелолейкоз не относится к наследуемым патологиям. В отличие от острых форм лейкозов, болезнь развивается постепенно.

Стадии заболевания

В течении хронического миелолейкоза выделяют 4 фазы:

Хроническая фаза

Менее 10% клеток в крови и костном мозге являются патологическими. Клинические признаки в этот период отсутствуют, но могут наблюдаться слабость, утомляемость, чувство тяжести в животе. Фаза может длиться до пяти лет, поэтому при наличии данных симптомов очень важно проводить ежегодные исследования показателей крови, а при их отклонениях обязательно получить консультацию специалиста.

Фаза ускорения (акселерации)

От 10% до 19% клеток в крови и костном мозге являются патологическими. Появляются признаки анемии, из-за нехватки тромбоцитов развиваются кровотечения, повышается утомляемость и усиливается риск развития инфекционных заболеваний, возможно развитие неврологических и зрительных нарушений, может появиться боль в суставах. Пациент нуждается в госпитализации и лечении.

Бластный криз

Из-за резкого увеличения количества патологических клеток (более 20%) возникает бластный криз, который по клиническим признакам напоминает острый миелобластный лейкоз. Это быстро прогрессирующее состояние, сопровождающееся значительным повышением температуры тела, увеличением селезенки, слабостью. Бластный криз – угрожающее жизни и плохо поддающееся лечению состояние.

Фаза ремиссии

Благодаря эффективному лечению, пациенты достигают ремиссии. В этот период максимально уменьшается количество клеток с «филадельфийской» хромосомой, благодаря чему нормализуется количество лейкоцитов, гемоглобина и тромбоцитов. У пациента в этот период отсутствуют клинические симптомы болезни.

Симптомы ХМЛ

На начальном этапе симптомы заболевания отсутствуют.

Затем возникают и постепенно усиливаются вялость, утомляемость, повышенная потливость (особенно ночью), чувство тяжести в левом боку из-за увеличения селезенки. Пациенты теряют аппетит и вес. Из-за накопления патологических клеток может появиться боль в суставах, а также — повышаться температура. В связи с тем, что в крови увеличивается количество аномальных клеток и возникает дефицит «здоровых» клеток, снижается иммунитет и усиливается предрасположенность к инфекционным заболеваниям. Развивается анемия, бледность кожных покровов, на ногах и на слизистой оболочке полости рта появляется сыпь в виде мелких красных точек (петехии), могут появляться кровоподтеки или развиваться кровотечения.

Для установления точной причины обнаруженных симптомов следует обязательно пройти полное диагностическое обследование. Обратитесь в LISOD, чтобы быть уверенным в точности результатов и в высоком качестве диагностики.

Источник

Хронический миелолейкоз

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «3» октября 2019 года
Протокол №74

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – клональное миелопролиферативное заболевание, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках. Цитогенетическим маркером ХМЛ является приобретенная хромосомная транслокация t(9;22), которая получила название филадельфийской хромосомы (Ph+). Выявление Ph`-хромосомы происходит в результате обмена генетическим материалом между хромосомами 9 и 22 t (9;22). В результате переноса генетического материала с 9 на 22 хромосому на ней образуется слитный ген BCR—ABL1.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) составляет 15% от общего числа лейкозов у взрослых. Средний возраст начала заболевания составляет 67 лет; однако ХМЛ встречается во всех возрастных группах (статистика SEER).

Код(ы) по МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

АЛТ	–	аланинаминотрансфераза
АСТ	–	аспартатаминотрансфераза
аллоТКМ	–	аллогенная трансплантация костного мозга
БФ	–	бластная фаза
БМО	–	большой молекулярный ответ
ГСК	–	гемопоэтические стволовые клетки
ГГТП	–	гаммаглютамилтранспептидаза
Ед	–	единица измерения
ИТК	–	ингибиторы тирозинкиназ
ИФА	–	иммунноферментный анализ
ИФТ	–	иммуннофенотипирование
КП	–	клинический протокол
КТ	–	компьютерная томография
ЛДГ	–	лактатдегидрогеназа
Мл	–	миллилитр
МЕ	–	международная единица
Мг	–	миллиграмм
МКБ	–	международная классификация болезней
ОАК	–	общий анализ крови
ОБП	–	органы брюшной полости
ПХТ	–	полихимиотерапия
ПЦР	–	полимеразная цепная реакция
ПГО	–	полный гематологический ответ
ПМО	–	полный молекулярный ответ
РКИ	–	рандомизированное клиническое исследование
СЦИ	–	стандартное цитогенетическое исследование
ТКМ	–	трансплантация костного мозга
УД	–	уровень доказательности
УЗИ	–	ультразвуковое исследование
ЭКГ	–	электрокардиограмма
ФА	–	фаза акселерации
ХФ	–	хроническая фаза
ХМЛ	–	хронический миелолейкоз
ЦО	–	цитогенетический ответ
BCR/ABL	–	белок с повышенной тирозинкиназногй активностью, продукт гена BCR/ABL
EBMT	–	European Group for blood and Marrow
ELN	–	Европейская организация по лечению лейкозов
ESMO	–	Европейское общество медицинской онкологии
NCCN	–	Национальная онкологическая сеть США
Ph+	–	клетки, содержащие филадельфийскую хромосому
FISH	–	флуоресцентная гибридизация

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности [1]:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортных или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GCP	Наилучшая клиническая практика.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Классификация 4
В течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, переходную (фазу акселерации) и терминальную фазу (бластной трансформации или бластный криз). 4 Критерии фаз акселерации и бластного криза представлены в таблице.

Фазы ХМЛ по классификации ELN [6]:

Фаза ХМЛ	Классификация ELN
Хроническая	Отсутствие признаков фазы акселерации и бластного криза
Акселерации	15-29% бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге; сумма бластов и промиелоцитов ≥30% (при этом бластов
Бластный криз	Наличие в периферической крови или костном мозге ≥30% бластных клеток появление экстрамедулярных инфильтратов бластных клеток

Стратификация пациентов по группам риска ELN 2017.
Группа риска ХМЛ – понятие, применимое только для хронической фазы (ХФ) ХМЛ. Группа риска с этой фазе оценивается только на момент диагностики заболевания, до начала терапии. Она рассчитывается на основании прогностически значимых характеристик: низкий, промежуточный, высокий риск (УД – А).
Таблица 3.

Шкала	Формула расчета	Группа риска	Конечная точка
Eutos	7 × число базофилов (%) + 4 ×размеры селезенки* (см)	Низкий (	Полный цитогенетический ответ
Euro	0,6666 × возраст (0-при 50 лет/) +0,0420 × размеры селезенки- (см) +0,0584 × бластных клеток (%) +0,0413 ×число эозинофилов (%) +0,2039 × чило базофилов (0- при 3) +1,0956 × число тромбоцитов (0 – при 1500×109/л) × 1000	Низкий (≤ 87) Промежуточный (781-1480) Высокий (≥1481)	Выживаемость
ELTS	0,0025 × (возраст/10)3 +0,0615 × размеры селезенки* (см) +0,1052 × число бластных клеток (%) + 0,4104 × число тромбоцитов × 109/л /1000-0,5	Низкий (≤ 1,5680) Промежуточный(>1,5680, но ≤ 2,2185 ) Высокий (>2,218)	ХМЛ-специфическая выживаемость

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ 10

Диагностические критерии

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:
Диагноз хронического миелолейкоза в классических случаях не представляет затруднений. Трудности обычно возникают в начальном периоде заболевания, когда еще нет четких лейкемических изменений со стороны крови и выраженных признаков системной метаплазии в органах.
Основным патогномоничным признаком заболевания является обнаружение при цитогенетическом исследовании филадельфийской хромосомы (t(9;22)) и химерного гена BCR-ABL1.

Таблица 6.

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [13-15,21,22]

Принципы выбора ИТК
При использовании препаратов ИТК улучшились показатели общей выживаемости, достижение хорошего качества жизни, восстановления нормального кроветворения, путем подавления лейкозного клона.
Эффективность иматиниба доказана положительным опытом применения в клинических исследованиях (IRIS, CML IV). Однако, резистентные к лечению иматинибом и подобными препаратами больные ХМЛ нуждаются в раннем переводе на другую терапию.
Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний к использованию ИТК у пациентов с ХМЛ нет. При выборе конкретного препарата в первую и последующие линии лечения необходимо учитывать фазу ХМЛ, сопутствующие заболевания и риск развития побочных эффектов в процессе терапии, а также мутационный спектр.
Выбор терапии ИТК первой линии у пациента должен основываться на оценке риска, профиле токсичности ИТК, возрасте пациента, способности переносить терапию и наличии сопутствующих заболеваний.
Терапия ИТК первой и второй линии должна быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток должна быть обязательно рассмотрена для ХМЛ ХФ с высокой группой риска прогрессии, у больных с неудачей терапии первой линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ, но в гематологической ремиссии. Ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа должны быть основаны принципами современной терапии ХМЛ (УД – А).

Нилотиниб (150 мг, 200мг, таблетка/капсула).
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб мощно ингибирует тирозинкиназную активность BCR-ABL1 онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток. Оказывает выраженное ингибирующее влияние на BCR-ABL1 онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматинибрезистентных мутантных форм BCR-ABL1-тирозинкиназы, за исключением Т3151 мутации.
В первой линии терапии показан больным ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА. Независимо от фазы ХМЛ принимается 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом 12 часов. Прием рекомендуется осуществлять натощак или не ранее чем через 2 часа после еды, после приема нилотиниба пищу следует принимать не ранее чем через 1 час. Капсулы запивать достаточным количеством воды. При развитии токсических проявлений доза может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 800 мг в сутки больным в ХФ.
С осторожностью применять при панкреатите в анамнезе, сахарном диабете, атеросклерозе сосудов, окклюзионной болезни периферических артерий.

Дазатиниб (20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, таблетка/капсула).
Противоопухолевое средство, многоцелевой препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ: BCR-ABL1, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Связывается со многими формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб подавляет активность не только ABL-тирозинкиназы, c-Kit- и PDGFR-киназ, но и активность около 30 других различных киназ: семейства SRC (SRC, LCK, YES, FIN), семейства TYR и SER/THR (GAK, MAPK14, MAP3K, MAP3K4), DDR1, EPHA, ZAK и др., может связываться как с активной, так и неактивной конформацией киназного домена ABL. Активен в отношении мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением T315I. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК – 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК – до 100 мг 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности – до 80 мг/сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ. С учетом фармакокинетики Дазатиниб характеризуется приемом, вне зависимости от приема пищи. Показана возможность Дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер.
С осторожностью применять при хронических сердечно-сосудистых заболеваниях, хронических обструктивных заболеваниях легких, бронхиальной астме, пневмонии, травма грудной клетки, хронических заболеваниях ЖКТ с высоким риском развития кровотечений.

Рекомендации по лечению ХМЛ.

Фаза акселерации
2-я другая линия	Отсутствие ответа	Нилотиниб или Дазатиниб Обсудить аллоТКМ
Бластный криз
Лимфоидный вариант	Терапия по программе лечения Ph+ ОЛЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК Алло-ТГСК (если достигнута 2-я хроническая фаза) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия
Миелоидный вариант	Терапия по программе лечения ОМЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия

4Пациентам с высоким риском в хронической фазе ХМЛ возможно использование нилотиниба и дазатиниба в первой линии терапии (при сумме баллов >1480 по EURO, >87 по EUTOS.

Терапия при неудаче лечения первой и второй линии:
Возможности терапии при неудаче первой и второй линии лечения, а также при прогрессии ХМЛ до продвинутых фаз ограничены. При получении клинико-гематологической ремиссии, достижении редукции опухолевого клона (клинико-гематологического, цитогенетического ответа) при третьей линии терапии вопрос о выполнении аллоТКМ необходимо решать незамедлительно, так как этот метод является единственным, способным в этой ситуации дать шанс на длительную безрецидивную выживаемость (УД – А).

Мутация	Рекомендации по лечению
Y253H, E255K / V или F359V/C/I	Дазатиниб
F317L / V / I / C, T315A или V299L	Нилотиниб
E255K / V, F317L / V / I / C, F359V / C / I, T315A или Y253H	Бозутиниб
T315I	Понатиниб, Омацетаксин, аллогенная ТКМ или клиническое испытание

Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (таб.5)
При выявлении мутации T315I показано прекращение терапии ИТК, рекомендуется проведение HLA- типирования и выполнения аллоТКМ при наличии донора. При невозможности ее проведения в качестве альтернативного лечения назначается гидроксимочевина, курсы малых доз цитарабина, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия при возможности начинать следует с понатиниба или омацетаксина. Препаратом, при применении которого показана возможность получения цитогенетических и молекулярных ремиссий у пациентов с ХМЛ с мутацией T315I, является недавно одобренный к применению в США понатиниб [21], однако в настоящее время препарат не доступен в Казахстане (нет регистрации).
В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные варианты ответа (уровень доказательности А) [20]. Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный ответ, предупреждение и неудача (УД – А).

Варианты ответа на терапию при хроническом миелолейкозе.
Таблица 9.

Вариант ответа	Определение
Гематологический
Полный	Лейкоциты
Цитогенетический
Полный* Частичный** Малый Минимальный Отсутствие ответа	Ph-хромосома в метафазах не определяется Ph-хромосома в 1–35 % метафаз Ph-хромосома в 36–65 % метафаз Ph-хромосома в 66–95 % метафаз Ph-хромосома в > 95 % метафаз
Молекулярный***
Большой (МО3.0)	Соотношение BCR-ABL1/ABL ≤ 0,1 и > 0,01 % по шкале IS
Глубокий	МО4.0

МО 4	МО 4.5	МО 5
Минимальная сумма эталонных транскриптов гена независимо от того, обнаружен ли BCR-ABL1 или нет 1

уровень BCR-ABL1 для положительных образцов 210 000 ABL132 000 ABL1100 000 ABL124 00077 000240 000 ≤≤ 0.01%≤0.0032%

1Количество транскриптов референсного гена в том же объеме кДНК, который тестируется на BCR / ABL1. Минимальное количество в каждом отдельном экземпляре должно быть 10 000 ABL1 или 24000 GUSB
2Минимальные референсные генные копии в строке выше выполнены

Рекомендации по оценке ответа в хронической фазе ХМЛ в зависимости от длительности и характера ответа на предшествующую терапию ИТК в первой линии [21].
Таблица 11.

Первичная диагностика до начала
терапии—Высокий риск, значимые
аномалии в клетках Ph+—3 мес.ПГО
Ph+ ≤ 35 % (ЧЦО)
BCR-ABL1Ph+ 36–65 % (МЦО)Нет ПГО
Факторы риска неудачи:
Ph+ > 65 % (менее МЦО) и BCR-ABL1 ≥ 10 %*6 мес.Ph+ 0 % (ПЦО)
BCR-ABL1Ph+ 1–35 % (ЧЦО)
BCR-ABL1 1–10 %Ph+ > 35 % (менее ЧЦО)
BCR-ABL1 ≥ 10 %12 мес.Ph+ 0 % (ПЦО)
BCR-ABL1 ≤ 0,1 % (БМО)Ph+ 0 % (ПЦО)
BCR-ABL1 0,1–1,0 %Ph+ > 0 % (менее ПЦО)
BCR-ABL1 ≥ 1 %В любое последующее времяBCR-ABL1 ≤ 0,1 % (БМО)ДХА в клетках Ph– (–7 или 7q–)Потеря ПГО, потеря ПЦО, потеря БМО**
Мутации BCR-ABL1
ДХА в клетках Ph+

ДХА — дополнительные хромосомные аномалии; МЦО — малый цитогенетический ответ; ЧЦО — частичный цитогенетический ответ.
* При выполнении только молекулярного анализа рекомендуется повторное исследование в течение 1–2 мес. для подтверждения результата.
** Подтвержденная потеря БМО (уровень BCR-ABL1 > 0,1 % в двух и более последовательных анализах, в одном из которых BCR-ABL1 > 1 %).

Эффект терапии первой линии может быть расценены как оптимальный, неудача терапии, предупреждение (УД – А) [20].

Оптимальный ответ свидетельствует о благоприятном прогнозе, ожидаемой высокой безрецидивной выживаемости и возможности достичь более глубокого ответа вплоть до выздоровления. При оптимальном ответе продолжают лечение тем же препаратом ИТК.
Предупреждение указывает на необходимость тщательного мониторинга и готовность к смене терапии с учетом биологических признаков более агрессивного течения с анализом результатов мутационного статуса.
Неудача терапии служит показанием к смене препарата на следующую линию препарата ИТК. Потеря достигнутой ранее ремиссии, новые мутации, появление ДХА в Ph-позитивных клетках при терапии ИТК также свидетельствуют о неудаче лечения. При констатации неудачи терапии необходимо подтверждение приверженности пациента к ней и возможного лекарственного взаимодействия, целесообразен анализ на мутации BCR-ABL1.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
Таблица 12

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства	Иматиниб	Внутрь	A
	Нилотиниб	Внутрь	A
	Дазатиниб	Внутрь	A
	Гидроксимочевина	Внутрь	В

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Аллопуринол	Внутрь	—
Антибактериальные средства	Офлоксацин	Внутривенное введение	С
	Метронидазол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Левофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	—
	Ципрофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	С
	Сульфаметоксазол /триметоприм	Внутривенное введение Внутрь	А
Противогрибковые лекарственные средства	Вориконазол	Внутривенное введение Внутрь	В
	Итраконазол	Внутрь	В
	Флуконазол	Внутривенное введение Внутрь	С
	Позаконазол	Внутрь	В
Противовирусные лекарственные средства	Ацикловир	Внутривенное введение Внутрь	А
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови	Надропарин	Подкожное введение	С
	Эноксапарин	Подкожное введение	С
Другие лекарственные средства	Бупивакаин, Лидокаин, Прокаин	Местное применение	D
	Омепразол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Фамотидин	Внутривенное введение	А
	Амлодипин	Внутрь	В
	Каптоприл	Внутрь	В
	Лизиноприл	Внутрь	В
	Лактулоза	Внутрь	В
	Спиронолактон	Внутрь	В
	Повидон – йод	Наружное применение	—
	Тобрамицин	Внутривенное введение	—
	Торасемид	Внутрь	—
	Фолиевая кислота	Внутрь	—
	Фуросемид	Внутривенное введение Внутрь	А
	Хлоргексидин	Наружное применение	—

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее введение: перспективой лечения ХМЛ представляется переход от пожизненного приема ИТК к возможности прекращения терапии под динамическим наблюдением. В связи с этим одной из задач терапии ХМЛ можно считать получение глубоких молекулярных ответов (М04 и М04.5). Такая стратегия вполне обоснована, учитывая ожидаемую долгую продолжительность жизни больных ХМЛ и многолетний прием лекарственных средств.

Индикаторы эффективности лечения: см. таб. 8,9.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [21,22,24,25]

Рекомендации по лечению ХМЛ

Фаза акселерации
2-я другая линия	Отсутствие ответа	Нилотиниб или Дазатиниб Обсудить аллоТКМ
Бластный криз
Лимфоидный вариант	Терапия по программе лечения Ph+ ОЛЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК Алло-ТГСК (если достигнута 2-я хроническая фаза) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия.
Миелоидный вариант	Терапия по программе лечения ОМЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия.

Мутация	Рекомендации по лечению
Y253H, E255K / V или F359V/C/I	Дазатиниб
F317L / V / I / C, T315A или V299L	Нилотиниб
E255K / V, F317L / V / I / C, F359V / C / I, T315A или Y253H	Бозутиниб
T315I	Понатиниб, Омацетаксин, аллогенная ТКМ или клиническое испытание

Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (таб.5)
При выявлении мутации T315I показано прекращение терапии ИТК, рекомендуется проведение HLA- типирования и выполнения аллоТКМ при наличии донора. При невозможности ее проведения в качестве альтернативного лечения назначается гидроксимочевина, курсы малых доз цитарабина, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия при возможности начинать следует с понатиниба или омацетаксина [21].
В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные варианты ответа (УД – А) [22]. Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный ответ, предупреждение и неудача (УД – А).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
Таблица 12.

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства	Иматиниб	Внутрь	A
	Нилотиниб	Внутрь	A
	Дазатиниб	Внутрь	A
	Гидроксимочевина	Внутрь	В

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Аллопуринол	Внутрь	—
Антибактериальные средства	Офлоксацин	Внутривенное введение	С
	Метронидазол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Левофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	—
	Ципрофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	С
	Сульфаметоксазол /триметоприм	Внутривенное введение Внутрь	А
Противогрибковые лекарственные средства	Вориконазол	Внутривенное введение Внутрь	В
	Итраконазол	Внутрь	В
	Флуконазол	Внутривенное введение Внутрь	С
	Позаконазол	Внутрь	В
Противовирусные лекарственные средства	Ацикловир	Внутривенное введение Внутрь	А
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови	Надропарин	Подкожное введение	С
	Эноксапарин	Подкожное введение	С
Другие лекарственные средства	Бупивакаин, Лидокаин, Прокаин	Местное применение	D
	Омепразол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Фамотидин	Внутривенное введение	А
	Амлодипин	Внутрь	В
	Каптоприл	Внутрь	В
	Лизиноприл	Внутрь	В
	Лактулоза	Внутрь	В
	Спиронолактон	Внутрь	В
	Повидон – йод	Наружное применение	—
	Тобрамицин	Внутривенное введение	—
	Торасемид	Внутрь	—
	Фолиевая кислота	Внутрь	—
	Фуросемид	Внутривенное введение Внутрь	А
	Хлоргексидин	Наружное применение	—

Тактика проведения аллоТКМ при ХМЛ.
Таблица 14.

Фаза ХМЛ	Клиническая ситуация	Линия ИТК	HLA- типирование доноров	Проведение аллоТКМ
Хроническая фаза	Неудача ИТК-1 Имматинибом, высокий риск	Вторая линия ИТК	Да	Нет
	Неудача терапией Нилотинибом или Дазатинибом	Вторая линия ИТК	Да	Да
	Неудача 2-х линий ИТК	Третья линия ИТК	Да	Да
	Мутация Т315I	Понатиниб или Омацетаксин	Да	Да
Фаза акселерации	ИТК1	Вторая линия ИТК ± химиотерапия	Да	Да
	ИТК 1, без достижения оптимального ответа	Вторая линия ИТК ± химиотерапия	Да	Да
	Предлеченность ИТК	Вторая линия ИТК ± химиотерапия	Да	Да
Бластный криз	ИТК1 или предлеченность	Индукционная ХТ + ИТК	Да	Да

Особенности лечения у беременных.
Основная цель — предотвратить прогрессирование заболевания у матери при минимизации воздействия проводимой терапии на плод.
Учитывая, что до 15-й недели беременности превалирует риск развития внутриутробных аномалий при применении ИТК, до этого срока предусмотрено наблюдение без терапии. Применение ИТК должно быть исключено в I триместре в период органогенеза в связи с тератогенным риском. При этом возможны зачатие на фоне приема ИТК и ранняя отмена ИТК сразу же после подтверждения беременности. После 15 нед. беременности органогенез в основном завершен, плацентарный барьер ограничивает воздействие препаратов на плод. При быстром нарастании уровня BCR-ABL1 следует обсудить вопрос о целесообразности начала терапии.
Планирование беременности у женщин с ХФ ХМЛ целесообразно после терапии длительностью 3 года и более при полной клинико-гематологической ремиссии и подтверждении стабильного глубокого МО (МО4–МО4.5) в течение минимум 2 лет наблюдения.
У женщин с ФА ХМЛ в дебюте заболевания, полной клинико-гематологической ремиссией и стабильным глубоким МО длительностью 3 года и более во время терапии планирование беременности возможно с осторожностью, т. к. нет данных по прерыванию терапии ИТК и безопасному наблюдению без лечения при ФА ХМЛ; данный подход является спорным. При бластном кризе (БК) ХМЛ планирование беременности нецелесообразно, учитывая ожидаемую низкую выживаемость, необходимость проведения курсов химиотерапии в сочетании с ИТК или трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток после достижения ремиссии заболевания.
Диагностированный на ранних сроках беременности БК ХМЛ считается показанием к прерыванию беременности, на поздних сроках беременности это показание к досрочному родоразрешению и немедленному началу терапии.
До получения стабильного глубокого МО всем пациенткам, получающим ИТК, рекомендована контрацепция.
Отсутствие воздействия ИТК в период органогенеза в I триместре — наиболее важный фактор благоприятного исхода беременности.
После 15 нед. беременности, в период, когда уже сформирован плацентарный барьер, ограничивающий проникновение препаратов к плоду, возобновление терапии ИТК целесообразно при значительной опухолевой массе с целью предупредить прогрессирование заболевания.
Уровень BCR/ABL1 > 1 % (потеря МО2) считается оптимальным показанием к возобновлению приема ИТК в интересах матери, поскольку при таком объеме опухолевой массы, соответствующем потере полного цитогенетического ответа, возрастает риск развития гематологического рецидива и появления резистентных клонов. Потеря гематологической ремиссии во время беременности служит показанием к терапии ИТК.

Трансфузионная поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней (в фазе бластного криза).

	Возраст (лет)		Триггерный уровень Hb (г/л)
		35-45
	25-50		40-50
	50-70		55
	>70		60

Хирургическое вмешательство: при развитии инфекционных осложнений пациентам могут также проводиться вмешательства, направленные на дренирование/устранение инфекционного очага.

Дальнейшее ведение см. Амбулаторный уровень.

Индикаторы эффективности лечения: см. Амбулаторный уровень.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

Источник