Что такое бисфосфонаты препараты
РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь за последние 10 лет увеличилась почти в 2 два раза с 19,1 (в 1996 г.) до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г [1]. К сожалению, все еще в большом проценте случаев выявляются распространенные формы РПЖ, в большинстве которых имеются отдаленные метастазы, преимущественно в костях скелета, Кроме того, у значительного количества больных локализованным и местно-распространенным РПЖ метастазы в костях развиваются в процессе лечения. Таким образом, в Республике Беларусь имеется значительное количество больных РПЖ с злокачественным поражением костной системы.
У больных РПЖ с отдаленными метастазами риск костных осложнений выше, по сравнению с больными, имеющими другие злокачественные новообразования. Во-первых, у больных, длительно получающих гормональную терапию, чаще отмечается клинически значимое уменьшение костной массы [2]. Во-вторых, метастатическое поражение костной ткани вызывает местные и системные нарушения метаболизма в костной ткани, ведущие к нарушению целостности кости.
Костные метастазы являются наиболее частой причиной выраженного болевого синдрома у больных РПЖ, который нередко требует проведения паллиативной лучевой терапии на болезненную зону. Кроме того, костные метастазы могут приводить и к другим скелетным осложнениям, таким, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и необходимость ортопедических операций для лечения или предотвращения функциональной недостаточности костей, несущих вес тела человека. Все эти осложнения ведут к существенному ухудшению качества жизни больных РПЖ.
Исходя из этого, основной целью лечения больных РПЖ с костными метастазами является минимизация разрушения кости и предотвращение вышеописанных костных осложнений. Это может обеспечить более высокое качество жизни больных РПЖ и предотвратить быстрое ухудшение их статуса (общего состояния), что в ряде случаев может продлить жизнь некоторым пациентам.
Исторически бисфосфонаты широко использовались у больных раком молочной железы с поражением костей скелета. До появления золедроновой кислоты этот класс препаратов не приносил клинически существенной пользы у больных РПЖ и другими солидными опухолями. Только в последние годы было обнаружено, что золедроновая кислота является единственным бисфосфонатом, обладающим доказанной эффективностью у больных с костными метастазами РПЖ.
БИСФОСФОНАТЫ
Прием бисфосфонатов внутрь имеет существенные недостатки из-за плохой всасываемости препарата в кишечнике (менее 5% от принятой дозы) и необходимости отсрочки принятии пищи после приема.
Побочные эффекты бисфосфонатов включают гриппоподобный синдром и местные реакции в месте инъекций [4]. При превышении рекомендуемой дозы золедроновой кислоты либо при быстром ее введении могут отмечаться случаи острой почечной недостаточности, однако при соблюдении режима дозирования такого обычно не наблюдается.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БИСФОСФОНАТОВ
У больных РПЖ с костными метастазами увеличивается уровень маркеров костного образования и разрушения, и этот уровень в целом пропорционален распространенности поражения скелета [8]. Бисфосфонаты проявляют свое действие путем прямой и непрямой ингибции остеокластов. В процессе остеолиза остеокласты поглощают фиксированные на поверхности кости бисфосфонаты, что приводит к нарушению функции остеокластов и замедлению остеолиза. Кроме того, бисфосфонаты могут влиять на функцию остеокластов опосредовано путем изменения сигнала от остеобластов к остеокластам. Таким образом, бисфосфонаты замедляют резорбцию кости и могут приводить к быстрому снижению уровня маркеров костного разрушения, причем степень этого снижения коррелирует со степенью уменьшения боли [9].
РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА ПРИ РПЖ
Гормональная терапия РПЖ, как правило, подразумевает достижение низких значений уровня тестостерона в крови. Многочисленные наблюдения показывают, что снижение уровня тестостерона негативно влияет на костную ткань. Так, в течение первых лет гормональной терапии минеральная плотность костной ткани (МПКТ) снижается на 3-5% в год. Этот вторичный остеопороз увеличивает риск перелома, преимущественно бедренной кости, в 12 раз [2, 10, 11].
В ряде исследований показано, что бисфосфонаты третьего поколения эффективны в лечении вторичного остеопороза, вызванного гормонотерапией. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 106 больных РПЖ без отдаленных метастазов, получающих гормонотерапию, назначались 4 15-минутные инфузии 4 мг золедроновой кислоты с интервалом 3 мес. или плацебо [12]. У больных из группы золедроновой кислоты МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,6%, в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 2,2%. Различий между группами в частоте выраженных побочных эффектов не было, в том числе и по функции почек.
Менее частое введение золедроновой кислоты или назначение меньших доз препарата также может быть эффективно. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновой кислоты или плацебо у постменопаузальных женщин со снижением МПКТ введение этого бисфосфоната в дозе 4 мг 1 раз в год или 0,25-1 мг 1 раз в 3 мес. значительно увеличило МПКТ по сравнению с плацебо [13].
Эффективность памидроната в лечении вторичного остеопороза у больных РПЖ также была оценена и подтверждена в рандомизированных исследованиях. Так, однократная инфузия 90 мг памидроната приводила к увеличению МПКТ по сравнению с плацебо в небольшом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании [14]. В другом, более крупном исследовании внутривенное введение 60 мг памидроната 1 раз в 3 мес. предотвращало снижение МПКТ, хотя и не увеличивало ее по сравнению с исходным уровнем [15].
РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ЛЕЧЕНИИ КОСТНЫХ БОЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РПЖ
Исследования по изучению применения бисфосфонатов для лечения болей в костях, вызванных метастазами РПЖ, начали проводиться достаточно давно. В 1985 г. Adami с соавт [16] впервые сообщил о симптоматическом улучшении при лечении клодронатом у 16 из 17 больных РПЖ. В последующей работе этой группы авторов [17, 18] была подтверждена эффективность терапии клодронатом, которая начиналась с внутривенного введения 300 мг в течение 5-10 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1200 мг/сутки. Heidenreich с соавт. [19] опубликовал данные нерандомизированного проспективного исследования с участием 85 больных РПЖ. При внутривенном введении 300 мг клодроната в течение 8 дней с переходом на прием внутрь в дозе 1600 мг в день у 75% больных отмечено уменьшение боли в течение в среднем 9 нед. Это происходило параллельно с увеличением индекса Карновского в среднем с 45% до 70%. Среди побочных эффектов самым частым (у 18% больных) был гастроинтестинальный дискомфорт, что привело к прекращению приема клодроната у 6% больных.
Рандомизированные исследования, оценивающие анальгетические свойства клодроната у больных РПЖ, показывают несколько противоречивые результаты. Так, в шведском исследовании [20], включавшем 55 больных РПЖ, получавших плацебо или клодронат не было разницы в динамике болевого синдрома. В финском исследовании [21], сравнивающем терапию эстрамустином и клодронатом против эстрамустина и плацебо у 57 больных гормонорезистентным РПЖ, клодронат обеспечил уменьшение болей только на 10% по сравнению с плацебо. В последующей работе этой же группы авторов был получен более выраженный эффект при использовании большей дозы клодроната (3,2 г/день в течение месяца с переходом на 1,6 г/день) [22]. От анальгетиков отказалось 38% больных в группе клодроната по сравнению с 18% в контрольной.
В небольшом нерандомизированном исследовании Heidenreich с соавт. [26] оценили эффективность ибандроната при симптоматическом РПЖ. Костные боль уменьшились у 92% больных, что сопровождалось улучшением общего состояния по шкале Карновского с 55% до 80%.
РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ КОСТНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Прогрессирование метастазов в костях скелета у больных РПЖ может приводить к ряду осложнений, приводящих к существенному снижению качества жизни. Эти осложнения включают развитие патологических переломов, компрессию спинного мозга, необходимость в выполнении стабилизирующих ортопедических операций, проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии, либо в смене противоопухолевой терапии для лечения костных болей. Частота этих осложнений определяется как число осложнений в течение определенного промежутка времени, обычно 1 года.
Единственным исследованием III фазы, доказавшим эффективность золедроновой кислоты в предотвращении костных осложнений, было исследование Novartis 039 [27, 28]. В ходе исследования 643 больных РПЖ с костными метастазами и документированным прогрессированием на фоне гормональной терапии случайно распределись в две группы: в исследуемой группе проводилось стандартное лечение плюс золедроновая кислота (4 или 8 мг) в виде 15-мин. внутривенной инфузии 100 мл раствора каждые 3 нед. в течение 15 мес., в контрольной группе проводилось стандартное лечение плюс плацебо. Все больные получали 500 мг кальция и 400-500 МЕ витамина D ежедневно. Критерием эффективности была частота скелетных осложнений. После начала исследования доза 8 мг была снижена до 4 мг из-за риска почечных осложнений при введении золедроновой кислоты в этой дозировке.
Анализ результатов исследования после 15 мес. после его начала показал, что золедроновая кислота (4 мг) значительно превосходила плацебо по эффективности в отношении снижения костных осложнений. Так, в исследуемой группе число больных с >= 1 костным осложнением снизилась на 25% по сравнению с плацебо (с 33% до 44%; p = 0,021; рис. 1) [27], а число больных с патологическими переломами снизилось на 41% (с 13% до 22%; p = 0,015). Более того, число больных с костными осложнениями каждого типа было меньше в группе золедроновой кислоты. Введение золедроновой кислоты также продлило время до первого скелетного осложнения более, чем на 3 мес. (рис. 2; p = 0,011) [27]. Хотя интенсивность болей с течением времени увеличилась в обеих группах, в группе золедроновой кислоты костные боли были менее выражены.
Частота побочных эффектов золедроновой кислоты не превышала частоту побочных эффектов других азот-содержащих бисфосфонатов [29]. Несмотря на риск почечной недостаточности при использовании золедроновой кислоты, в исследовании не было различий между группами по частоте повышения креатинина. Единственными побочными эффектами, по частоте которых группы плацебо и золедроновой кислоты отличались, были слабость, анемия, миалгия и пирексия, относящиеся к гриппоподобному синдрому.
Результаты этого исследования стали основанием для одобрения Администрации по Лекарствам и Продуктам Питания (FDA) США в 2002 г. золедроновой кислоты (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) для лечения больных РПЖ с костными метастазами, прогрессирующим на фоне гормонального лечения [30].
РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ПРЕДОТВРАЩЕНИИ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ РПЖ
Существует ряд наблюдений, позволяющих обосновать возможность профилактического использования бисфосфонатов для предотвращения развития и прогрессирования костных метастазов РПЖ. Так, в клеточных линиях РПЖ памидронат индуцирует гибель клеток рака, а золедроновая кислота ингибирует их рост [31]. Бисфосфонаты могут препятствовать адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и снижать их инвазивный потенциал [32, 33]. Применение бисфосфонатов может снижать количество остеолитических метастазов у мышей с индуцированным РПЖ [34].
Единственным законченным клиническим исследованием влияния бисфосфонатов на выживаемость при гормоно-чувствительном РПЖ является протокол MRC PR05, который включал 311 больных РПЖ с метастазами в костях, получающих гормональною терапию. Эти больные были рандомизированы в группу приема 520 мг клодроната внутрь в течение 3 лет или плацебо [35]. В результате был выявлен тренд к увеличению выживаемости в группе клодроната (относительный риск 0,81; p = 0,14). В группе клодроната медиана выживаемости составила 36,8 мес. по сравнению с 28,4 мес. в группе плацебо. Анализ в подгруппах показал, что чем раньше начиналась терапия клодронатом, тем выше была вероятность увеличения выживаемости. Учитывая небольшие размеры исследования эти наблюдения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Бисфосфонаты доказали свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза, купировании костных болей и предотвращении костных осложнений. В настоящее время золедроновая кислота входит в стандарты лечения распространенного РПЖ во многих экономически развитых странах. Высокая стоимость бисфосфонатов последнего поколения не позволяет широко использовать их преимущества, однако дополнительное изучение более дешевых бисфосфонатов может привести к обоснованию их эффективности у больных РПЖ.
Что такое бисфосфонаты препараты
Препараты бисфосфонаты для лечения остеопороза – это синтетическая замена натуральных химических соединений, которые укрепляют костную ткань человека, за счет торможения резорбции костной ткани. Остеопороз – это весьма страшное заболевание, делающее человеческие кости крайне хрупкими. Люди с таким недугом испытывают постоянную боль в костных суставах, у них учащаются переломы.
Высокий риск истончения тканей костей несет собой диффузный остеопороз. Клиника, лечение в которой проводится наиболее современными методами с использованием лучших препаратов – наиболее безопасный вариант избавления от данного заболевания.
Симптомы остеопороза
Для верного диагностирования заболевания лучше пройти обследование в клинике. Но не помешает знать первичные признаки остеопороза:
Классификация бисфосфонатов
Подобные препараты делят на 2 категории:
Аминобисфосфонаты (с компонентом под названием азот), содержатся в таких лекарствах, как:
Препараты этой категории больше подходят для лечения заболеваний у женщин.
К другим препаратам, не имеющим азот в составе, относят:
Препараты бисфосфонаты для лечения остеопороза продаются в аптечных пунктах. Употреблять их нужно исключительно под контролем доктора. Прием данных лекарств без рекомендации лечащего доктора может быть опасен! Не нужно заниматься самолечением, доверьте свое здоровье профессионалам. Наша клиника оказывает профессиональные услуги по лечению остеопороза и помогает справиться с данным недугом без рисков.
Бисфосфонаты: мифы и реальность
Эффективность алендроновой кислоты для предупреждения низкотравматичных переломов была доказана еще 15 лет назад (2, 3). С тех пор появление новых удобных режимов дозирования, а также более дешевых дженериков делает БФ все более и более привлекательными препаратами, как для пациентов, так и для врачей, порождая, вместе с тем, множество спорных мнений и спекуляций. Данный обзор литературы посвящен обсуждению наиболее актуальных вопросов, касающихся эффективности и безопасности БФ для лечения постменопаузального и синильного остеопороза.
Какой препарат для лечения остеопороза самый эффективный?
Азотсодержащие БФ имеют схожую структуру, отличаясь лишь одним из радикалов (рисунок 1), и одинаковый механизм действия: блокирование фермента фарнезилпирофосфатсинтазы.
Для практического врача важно отличать первичный анализ данных и анализ в субпопуляции, который имеет значительно меньшую ценность и большую вероятность ошибки. Кроме того, необходимо понимать, на какой популяции получены результаты исследования. Особенности выборки и результаты ключевых исследований препаратов, доступных в РФ для лечения остеопороза, приведены в таблице 1.
Такой подход по этическим соображениям, безусловно, является более предпочтительным с учетом многократно доказанной эффективности азотсодержащих БФ, и хорошо известной статистики о том, что переломы позвонков снижают ожидаемую пятилетнюю выживаемость на 16% (15), а переломы проксимального отдела бедра заканчиваются летально у 20% пациентов в течение первого года после перелома, с ограничением двигательной активности у 80% больных (16). Можно только надеяться, что новые препараты для лечения остеопороза будут испытываться в сравнении с уже существующими методами лечения этого серьезного заболевания. Тем не менее, выводы исследований по эффективности разных форм одинаковой молекулы не могут содержать информацию о снижении риска переломов (обе группы пациентов получают лечение), в отличие от плацебо-контролируемых исследований (в одной группе наблюдается естественное течение заболевания).
В отношении БФ нежелательные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при приеме препаратов внутрь и гриппоподобные явления мало сопоставимы с последствиями переломов, которых удается избежать и, соответственно, расчет соотношения риск/польза не вполне уместен по данным РКИ или мета-анализов. Однако накопленный опыт применения БФ при широком спектре патологии костной ткани породил другие споры и вопросы в отношении появления редких нежелательных явлений.
Нежелательные явления при приеме БФ
Результаты рки и клиническая практика
К сожалению, в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ) удается выявить только наиболее выраженные и частые побочные эффекты препаратов. Нежелательные явления с частотой менее чем 1 случай на 1000 или даже 10000 человек, как правило, остаются за рамками клинического исследования (18). Редкие нежелательные явления сложно соотнести с приемом препарата, тем более что пациенты чаще всего принимают другие медикаменты и страдают целым рядом сопутствующих заболеваний. Далее обсуждаются реальные и предполагаемые нежелательные явления на фоне приема БФ по результатам РКИ, анализа данных страховых компаний, а также отдельных клинических случаев.
Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ
По данным РКИ III фазы алендроната, ризендроната и ибандроната, увеличение риска язвенного поражения ЖКТ описано не было, однако патология верхних отделов ЖКТ была критерием исключения в этих исследованиях. В ретроспективном исследовании 812 женщин, принимавших алендронат (Ettinger et al.), обнаружили увеличение частоты нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ, связанных с повышенной кислотностью даже среди тех, кто выполнял рекомендации врача по приему препарата (19). По данным популяционных исследований в Дании, риск язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки после начала приема алендроната несколько возрастал: до начала лечения отношение шансов 1,12 (95% ДИ 1,08-1,16), в то время как сразу после начала терапии алендронатом – 1,45 (95% ДИ 1,31-1,61). (20). Такие же результаты наблюдались в отношении нежелательных явлений со стороны пищевода: 1,07 (95% ДИ 0,99-1,16) и после начала терапии БФ 1 раз в неделю – 1,86 (95% ДИ 1,49-2,32) (20).
Логично предположить, что более редкое раздражение ЖКТ при приеме БФ внутрь 1 раз в месяц, в частности, ибандроновой кислоты 150 мг 1 раз в месяц, безопаснее для ЖКТ, чем прием 1 раз в неделю. Анализ данных 8608 пациентов, получавших ибандронат 1 раз в месяц, и 8608 больных, которым в это же время были назначены БФ 1 раз в неделю, показал, что риск нежелательных явлений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки, потребовавших госпитализации, в группе ибандроната был на 36% ниже по сравнению с БФ 1 раз в неделю (45 (0,51%) в группе ибандроната против 70 (0,81%) в группе БФ 1 раз в неделю). Следует отметить, что 100% женщин прекратили прием БФ 1 раз в неделю после нежелательного явления, в то время как принимать ибандронат перестали лишь 55,6%. (21). Прием ибандроната 1 раз в месяц позволил уменьшить количество жалоб со стороны ЖКТ даже у тех пациентов, которые уже испытывали нежелательные явления на фоне лечения еженедельными БФ, хотя большинство этих больных все же предпочли внутривенное введение препарата (22). Таким образом, более редкий прием БФ и появление внутривенных форм позволяет значительно уменьшить и даже избежать нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.
Особую озабоченность вызвал отчет FDA о 23 случаях рака пищевода, зарегистрированных у пациентов, принимавших алендронат (23). Однако дальнейшие исследования не подтвердили связи этих случаев с приемом БФ. Напротив, два независимых исследования выявили более высокий риск онкологической патологии пищевода среди пациентов сопоставимой группы контроля, а также пациентов, принимавших альтернативные препараты для лечения остеопороза. В частности, 0,27 случая на 1000 человек (24), a в датском исследовании 0,25 на 1000 человек для тех пациентов, которые принимали БФ, в то время как среди больных, не получавших лечения 0,24 на 1000 человек, а среди получавших альтернативное лечение остеопороза 0,48 на 1000 человек (25). Точного объяснения такому «онкопротектированному» эффекту в настоящее время не существует. Более того, из-за возможного развития нежелательных явлений после приема БФ внутрь пациентам чаще проводятся эндоскопические вмешательства, и это может увеличить частоту выявления злокачественных новообразований. Несмотря на это, риск новообразований верхних отделов ЖКТ оказывается ниже. Вместе с тем, при наличии нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ не рекомендуется комбинировать БФ с блокаторами протонной помпы, так как эти препараты сами по себе могут увеличивать риск переломов (26, 27). В данном случае оптимальным решением становится замена на внутривенный БФ.
Реакция (ответ острой фазы) в ответ на введение БФ
Реакция (ответа острой фазы в виде лихорадки, боли в мышцах, повышенной утомляемости, головной боли, боли в костях) чаще развивается при парентеральном введении БФ. Все симптомы разрешаются самостоятельно и бесследно, однако при выраженной реакции или плохой переносимости рекомендуется симптоматическое лечение жаропонижающими средствами (парацетамол или ибупрофен). По данным клинических исследований, острофазовая реакция встречается у 31,6% больных после первой инфузии золедроновой кислоты (9) и у 5,1% пациентов после первой инъекции ибандроновой кислоты (14). Частота и выраженность постдозных реакций уменьшается с каждым последующим приемом препарата. Причина развития реакции острой фазы заключается в механизме действия азотсодержащих БФ. Блокада фарнезилпирофосфатсинтазы приводит к накоплению изопентанилдифосфата, наиболее вероятно, в макрофагах, в которые препарат попадает сразу после введения (4). Вследствие этого активируются g,d-Т-клетки (Vg9Vd2) и, следовательно, повышается уровень цитокинов с развитием симптомов ответа острой фазы (28). Между способностью БФ блокировать фарнезилпирофосфатсинтазу и стимуляцией пролиферацией СD3+ g,d-Т-клеток существует корреляционная зависимость (4, 28). Возможно, именно этим объясняется более частое развитие постдозных реакций после введения золедроновой кислоты (максимальная сила связи с фарнезилпирофосфатсинтазой) по сравнению с внутривенным введением ибандроната.
Нарушения ритма (фибрилляция предсердий)
Безопасность со стороны функции почек
Некоторое внимание, особенно в онкологической практике, уделяется возможным случаям нарушения функции почек среди пациентов, получающих внутривенные БФ. Особенность фармакокинетики БФ такова, что примерно 50% препарата из системного кровотока поступает в костную ткань, в то время как остальное выводится почками. Естественно, что при биодоступности, не превышающей 1%, всасывается лишь малая доля БФ, принятого внутрь (алендронат 0,7 мг; ибандронат 1,5 мг), 50% выводится почками (0,35 мг алендроната, 0,75 мг ибандроната), в то время как при внутривенном введении за короткий период времени элиминируется несколько большая доза препарата: 1,5 мг ибандроната, 2,5 мг золедроната. Действительно, ретроспективное исследование у онкологических пациентов (333 пациента: 109 получали ибандронат и 209 золедронат) показало, что, несмотря на исходно более скомпрометированную функцию почек у больных, получавших ибандронат, золедроновая кислота увеличивала риск снижения функции почек в 1,5 раза больше, чем ибандронат (31). Возможно, это связано не только с дозой препарата, но и силой связи фарнезилпирофосфатсинтетазы, играющей роль в построении цитоскелета в подоците (31).
Тем не менее, в рандомизированных контролируемых исследованиях эффективности БФ для лечения остеопороза случаев значимого ухудшения функции почек не наблюдалось. Однако назначение БФ пациентам с заведомо сниженной функцией почек (СКФ ≤ 30 мл/мин для ибандроната и ≤ 35 для золедроната) противопоказано.
Согласно определению Американской ассоциации челюстно-лицевой хирургии, бисфосфонатассоциированный остеонекроз челюсти может быть диагностирован у пациентов с оголенной некротизированной костью в челюстно-лицевой области, незаживающей в течение более чем 8 недель, принимающих БФ или только что закончивших лечение БФ, не получавших лучевого лечения на область челюсти в анамнезе (32). Подобное определение имеет очевидный недостаток – невозможность эпидемиологического исследования проблемы и детального изучения случаев со сходной клинической картиной у пациентов, не получавших БФ. Так в исследовании HORIZON (9) (оценка эффективности золедроновой кислоты), 1 случай остеонекроза был зафиксирован в группе плацебо и 1 в группе лечения, что доказывает отсутствие прямой связи между приемом БФ и развитием остеонекроза. Тем не менее, проанализированные случаи остеонекроза челюсти, развившегося на фоне приема БФ, позволили выделить некоторые факторы риска. Согласно одному из последних консенсусов, наиболее существенными факторами риска являются: тип БФ (большинство зарегистрированных случаев – применение золедроновой кислоты у онкологических больных, а также памидроната), стоматологические хирургические манипуляции, зубные импланты, прием глюкокортикоидов, цитостатиков, циклофосфамидов, талидомида, эритропоэтина, радиотерапия, курение, злоупотребление алкоголем, а также сахарный диабет и ожирение (33). Случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остеопорозом чрезвычайно редки, например, по данным Австралии, 0,01-0,04% среди пациентов, получающих алендронат (34), в Германии 0,00038% (3 случая на 780000 пациентов) (35). По данным систематического обзора, составленного на основании описанных в литературе клинических случаев верифицированного остеонекроза челюсти среди больных, принимавших БФ, 94% составляли больные с онкологической патологией, в основном миеломной болезнью и раком молочной железы с метастазами в костную ткань, и лишь 4% пациентов получали лечение по поводу остеопороза. Среди 355 случаев приема БФ и остеонекроза челюсти 35% больных принимали золедронат, 31% памидронат, 28% памидронат и золедронат, 4,2% алендронат, 0,6% алендронат и золедронат, 0,3% (1 человек) ризендронат, 0,3% ибандронат, 0,3% ибандронат и золедронат, 0,3% памидронат, золедронат, алендронат (36). Среди 15 случаев, описанных у больных с остеопорозом, 13 человек получали алендронат, 1 больной принимал ризендронат и 1 алендронат и золедронат (36). Однако важно подчеркнуть, что критерием отбора заведомо был не только факт остеонекроза челюсти, но и прием БФ и, возможно, именно поэтому лидирующие позиции занимают БФ, наиболее широко применяемые при различных заболеваниях. Если же попытаться сопоставить случаи патологии челюсти, потребовавшие хирургического вмешательства (среди таких случаев должны быть наиболее тяжелые формы остеонекроза), и прием БФ, то никакой зависимости или ассоциации этих двух факторов не наблюдается (37). Таким образом, патология челюсти, объединенная под названием «остеонекроз челюсти», еще недостаточно изучена, возможно, гетерогенна и абсолютная связь с БФ не вполне доказана. Возможно, с накоплением опыта в этой области БФ займут место среди препаратов, увеличивающих риск этой патологии. Однако для лучшего понимания проблемы важно было бы глубоко изучить случаи остеонекроза среди пациентов, в том числе не принимающих БФ.
Другие редкие нежелательные явления
Сыпь по типу крапивницы и зуд – возможные реакции на прием БФ и являются одними из 15 основных причин отмены алендроната (38). Нежелательные явления со стороны глаз (увеиты, перисклериты, склериты) – крайне редкое осложнение лечения БФ, требующее отмены препарата и лечения у офтальмолога. Исход указанных глазных реакций благоприятный, но при возобновлении приема БФ, нежелательное явление со стороны глаз рецидивирует (39). На фоне введения БФ возможно развитие гипокальциемии, однако, как правило, у пациентов с гипопаратиреозом, дефицитом витамина D (менее 15 нг/мл) или неправильном назначении препарата (например, больному с уже имеющейся гипокальциемией) (40).
За последние 5 лет появились отчеты о развитии атипичных низкотравматичных переломов бедренных костей у пациентов, принимающих алендронат более 5-6 лет непрерывно, нередко в сочетании с препаратами заместительной гормональной терапии или глюкокортикоидными гормонами (41). Согласно описанию, перелом развивается при минимальной травме, и нередко перелому предшествует боль в бедрах в течение недели или месяца, а по данным рентгенологической картины имеется утолщение кортикального слоя. Однако связь с БФ в данной ситуации остается недоказанной, подобные переломы могут быть отсроченным или необычным проявлением остеопороза, тем более, что такие переломы случаются и у пациентов, никогда не принимавших БФ (42). Кроме того, подобные переломы чрезвычайно редки и несопоставимы с тем количеством переломов, которые удается предупредить благодаря применению БФ.
В таблице 2 сведены реальные и обсуждаемые нежелательные эффекты БФ, а также рекомендации по минимизации рисков (18, 20, 29, 31, 33, 36).
Таким образом, БФ являются высокоэффективными препаратами для лечения остеопороза, что было доказано как в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, так и в мета-анализе, объединившем основные РКИ различных БФ (43). Интересно, что данные РКИ и реальной клинической практики (при анализе баз данных страховых компаний) совпадали, а по переломам бедра были даже лучше, но только у тех пациентов, которые получили 80% и более от назначенного врачом препарата, что лишний раз подчеркивает важность приверженности больного к лечению (44). Как уже упоминалось, для анализа риск/польза от терапевтического вмешательства оптимально использовать соотношение числа пациентов, которых нужно пролечить, чтобы избежать один перелом, и числа больных, которых мы можем пролечить до развития первого серьезного нежелательного явления. Для получения этих цифр необходимо точно знать частоту нежелательного явления в группе плацебо и, что не менее важно, степень тяжести нежелательного явления должна быть сопоставима с переломом (7, 17). К счастью, нежелательные явления, зарегистрированные в РКИ БФ (известная частота), несопоставимы по своей тяжести с переломами. Тем не менее, внимание врачей и пациентов приковано к редким нежелательным эффектам, прямая связь которых с БФ остается спорной. Интересно, что в плацебо-неконтролируемых исследованиях ибандроновой кислоты указанные нежелательные явления не были зарегистрированы, несмотря на большое количество пациентов (около 7000 человек), получавших именно активное вещество в разных формах и дозах, под жестким контролируемым наблюдением в рамках клинического исследования (13, 14, 44). С другой стороны, и в описанных клинических случаях нежелательных явлений ибандронат встречается значительно реже любого другого БФ. Вместе с тем, для врача и пациента очень важно оценивать пользу от лечения и разумно реагировать на недоказанные предположения и гипотезы. В частности, необоснованные негативные отзывы средств массовой информации о БФ, приводящие к сокращению назначений БФ на 29633 выписанных рецептов, влечет за собой 70 новых переломов бедра, 60 других переломов и 14 летальных исходов за 9 месяцев, которые можно было бы предупредить (45).