Что такое бисфосфонаты и для чего они нужны
Что такое бисфосфонаты и для чего они нужны
Препараты бисфосфонаты для лечения остеопороза – это синтетическая замена натуральных химических соединений, которые укрепляют костную ткань человека, за счет торможения резорбции костной ткани. Остеопороз – это весьма страшное заболевание, делающее человеческие кости крайне хрупкими. Люди с таким недугом испытывают постоянную боль в костных суставах, у них учащаются переломы.
Высокий риск истончения тканей костей несет собой диффузный остеопороз. Клиника, лечение в которой проводится наиболее современными методами с использованием лучших препаратов – наиболее безопасный вариант избавления от данного заболевания.
Симптомы остеопороза
Для верного диагностирования заболевания лучше пройти обследование в клинике. Но не помешает знать первичные признаки остеопороза:
Классификация бисфосфонатов
Подобные препараты делят на 2 категории:
Аминобисфосфонаты (с компонентом под названием азот), содержатся в таких лекарствах, как:
Препараты этой категории больше подходят для лечения заболеваний у женщин.
К другим препаратам, не имеющим азот в составе, относят:
Препараты бисфосфонаты для лечения остеопороза продаются в аптечных пунктах. Употреблять их нужно исключительно под контролем доктора. Прием данных лекарств без рекомендации лечащего доктора может быть опасен! Не нужно заниматься самолечением, доверьте свое здоровье профессионалам. Наша клиника оказывает профессиональные услуги по лечению остеопороза и помогает справиться с данным недугом без рисков.
Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Метастатическое поражение костей – одно из частых проявлений опухолевых заболеваний. Метастазы в кости часто осложняют течение рака молочной железы, предстательной железы, рака легкого, рака почки и щитовидной железы. Опухоли желудочно–кишечного тракта, рак яичников, меланомы, лимфомы хотя и реже, но также могут метастазировать в кости. При миеломной болезни множественное опухолевое поражение костей является одним из основных проявлений заболевания. Костные метастазы существенно отягчают состояние больных, вызывая боли, патологические переломы. При поражении позвоночника возникают симптомы компрессии спинного мозга с явлениями пареза либо паралича конечностей и тазовыми нарушениями.
Обменные нарушения при костных метастазах включают такое потенциально жизнеопасное осложнение, как гиперкальциемия.
Медиана выживаемости больных с костными метастазами колеблется от 6 до 48 месяцев в зависимости от типа опухоли, а при использовании современных методов лечения может быть и значительно больше.
В таблице 1 приведены данные Rubens и Coleman [1], характеризующие частоту возникновения костных метастазов при различных опухолях и выживаемость больных.
Особое значение приобретает качество жизни больных с костными метастазами. Около половины этих больных имеют так называемые скелетные осложнения – боли, патологические переломы, компрессию спинного мозга, гиперкальциемию. Частота таких осложнений варьирует в зависимости от характера опухоли и интенсивности проводимого лечения. Так, высок риск скелетных осложнений у больных с остеолитическими метастазами рака молочной железы (РМЖ). В отсутствие лечения бисфосфонатами ежегодное число скелетных осложнений у них составляет около 4, включая 2 патологических перелома. Высок риск скелетных осложнений у больных миеломной болезнью, костными метастазами рака предстательной железы. Около 80% больных с костными метастазами почечно–клеточного рака имеют скелетные осложнения, отягчающие течение их заболевания и инвалидизирующие больных. Осложнения, возникающие у больных с костными метастазами, не только причиняют страдания, но и существенно удорожают их лечение. Так, по результатам специального исследования [2] с использованием данных страховых компаний, общая стоимость лечения больного со скелетными осложнениями превосходит стоимость лечения больного с костными метастазами без осложнений более чем на 48000 долларов США в ценах 1990 г. Современная терапия, включающая облучение, хирургическое вмешательство, химио– и гормонотерапию, улучшает результаты лечения больных с костными метастазами, в первую очередь больных, страдающих раком молочной и предстательной железы, а также миеломной болезнью. Особое значение в лечении больных с костными метастазами имеет использование препаратов, способных специфически влиять на костную ткань – бисфосфонатов.
Механизм действия и переносимость бисфосфонатов
Исследования последних 20 лет значительно расширили представление о патофизиологии костных метастазов. Известно, что костеобразование, осуществляющееся в течение всей жизни человека, происходит за счет активности остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, формирующих новую костную ткань.
Опухолевые клетки продуцируют ряд факторов роста и цитокинов, а также белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном (PTHrP – parathyreoid–hormone related protein), рекрутирующий предшественников остеокластов и активирующий зрелые остеокласты.
Одним из основных механизмов стимуляции активности остеокластов является активация рецептора ядерного фактора Каппа В (RANK – Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B) его природным лигандом RANK–L. RANK и остеопротегерин конкурируют за связь с RANK–L, что в физиологических условиях модулирует активность остеокластов и обеспечивает нормальное костеобразование. При избыточной активности остеокластов без соответствующей активации остеобластов происходит избыточная резорбция кости и реализация костных метастазов.
Поэтому попытки воздействовать на остеокласты, препятствуя их активации, созреванию и рекрутированию их предшественников стали основным направлением исследований по терапии костных метастазов.
Среди препаратов, ингибирующих активность остеокластов (кальцитонин, нитрат галлия, бисфосфонаты), наиболее активными оказались бисфосфонаты.
Бисфосфонаты первого поколения, в частности, клодронат в связи с низкой биодоступностью при пероральном введении требовал использования больших доз (до 3200 мг), что было неудобно для больных и вызывало побочные явления со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, рвота, эзофагиты, боли в животе, диарея). Внутривенное введение клодроната в дозе 1500 мг требовало медленного многочасового введения для предупреждения почечной токсичности.
Первые азотосодержащие бисфосфонаты – памидронат и алендронат, созданные в 80–х годах XX века, оказались более активными ингибиторами костной резорбции, чем бисфосфонаты первого поколения. В преклинических исследованиях было показано, что азотосодержащие бисфосфонаты, в частности, памидронат в 10–100 раз активнее клодроната, ибандронат в 10 раз активнее памидроната, а золедроновая кислота, содержащая в молекуле 2 атома азота, в 30–850 раз активнее памидроната [3].
Более выраженная активность азотосодержащих бисфосфонатов позволяет сократить время их введения. Памидронат в дозе 90 мг вводится в течение 4 часов, ибандронат в дозе 6 мг – в течение 1–2 часов, золедроновая кислота (Зомета) в дозе 4 мг – в течение 15 мин. Доза и время внутривенного введения бисфосфонатов лимитируются возможной почечной недостаточностью, и соответственно рекомендуется определение креатинина сыворотки крови перед началом применения, а также перед каждым введением препарата. В случае повышения креатинина очередная инфузия откладывается до тех пор, пока показатели креатинина не снизятся до исходного уровня или не снизятся до цифр, лишь на 10% превосходящих исходный уровень.
Применение бисфосфонатов не рекомендуется у больных с показателем креатинина выше 3 mg/dl за исключением случаев жизненной необходимости, когда возможная польза превышает риск (например, при оказании экстренной помощи в случае гиперкальциемии).
На опыте лечения более 3000 больных, получавших бисфосфонаты (памидронат, ибандронат, золедроновую кислоту) внутривенно ежемесячно в течение двух лет, было показано, что существенное повышение креатинина сыворотки крови возникает не более чем у 10% больных.
Под существенным увеличением креатинина понимается увеличение более чем на 0,5 mg/dl при исходных показателях менее 1,4 mg/dl, увеличение на 1,0 mg/dl и более у больных с исходным уровнем креатинина более 1,4 mg/dl либо увеличение в 2 и более раза по сравнению с исходным показателем (табл. 2).
Результаты лечения 643 больных, в течение 24 месяцев получавших золедроновую кислоту либо плацебо по поводу костных метастазов рака предстательной железы, показали, что частота повышения креатинина сыворотки крови у больных одинакова в обеих группах.
При исследовании ибандроната было показано, что в дозе 6 мг, вводимых в виде внутривенных инфузий в течение 1–2 часов, каждые 3–4 недели в течение срока до 96 недель у больных с костными метастазами рака молочной железы проявлений почечной недостаточности выявлено не было, также как и при использовании ибандроната в дозе 50 мг/сут. перорально [4].
Очевидно, что при соблюдении критериев отбора больных и мониторирования показателей креатинина в процессе лечения возможно длительное применение современных бисфосфонатов без существенных проявлений нефротоксичности.
Другие побочные явления при использовании бисфосфонатов умеренно выражены и, как правило, не вызывают необходимости отмены препарата. Внутривенное введение может сопровождаться гриппоподобным синдромом, чаще возникающим после первого введения. Это проявляется лихорадкой, чувством усталости, болями в костях.
Ретроспективный анализ 10000 больных, получавших терапию бисфосфонатами, выявил редкое, но серьезное осложнение, встречающееся менее чем у 1% больных – остеонекроз челюсти. По опыту M.D. Anderson Cancer Center, где бисфосфонаты систематически получали более 4000 больных, остеонекроз челюсти отмечен у 1,2% больных с костными метастазами рака молочной железы [4]. Природа этого осложнения остается неясной. Современные рекомендации сводятся к обязательной санации полости рта до начала терапии бисфосфонатами, тщательному соблюдению гигиены у больных, получающих бисфосфонаты, и исключению во время лечения проведения инвазивных стоматологических процедур.
Бисфосфонаты при костных
метастазах рака молочной железы
Клинические исследования показали, что инфузии бисфосфонатов являются методом выбора гиперкальциемии, вызванной опухолевым поражением костей при болезни Педжета и костных метастазах. Клодронат, ибандронат, памидронат и золедроновая кислота (Зомета) в рандомизированных исследованиях показали способность снижать число скелетных осложнений, включая переломы боль, гиперкальцемию и компрессию спинного мозга. Клинические испытания показали увеличение времени до первого скелетного осложнения (события), т.е. увеличение бессобытийного периода, снижение потребности в лучевой терапии и ортопедических/хирургических вмешательствах и улучшение качества жизни больных с костными метастазами злокачественных опухолей при использовании бисфосфонатов.
Костные метастазы рака молочной железы являются показанием к использованию бисфосфонатов. Эффективность бисфосфонатов у больных с костными метастазами рака молочной железы доказана в рандомизированных исследованиях, в которых сравнивались результаты применения бисфосфонатов и плацебо. В качестве критериев эффективности в этих исследованиях использовался показатель частоты скелетных осложнений, обозначаемых как скелетные события (SRE – skeletal related events) – возникновение патологического перелома, компрессии спинного мозга, развитие гиперкальциемии, усиление болевого синдрома, начало облучения или ортопедическая операция по показаниям.
Снижение числа скелетных осложнений и более позднее их возникновение у больных с костными метастазами рака молочной железы получено при использовании внутривенных бисфосфонатов – памидроната (Аредии), золедроновой кислоты (Зометы) и ибандроната по сравнению с контрольными группами больных, получавших плацебо. В обзоре Pavlakis проведен анализ 21 рандомизированного исследования по оценке роли бисфосфонатов при костных метастазах рака молочной железы [5]. Показано, что при всех типах костных метастазов (остеолитические и смешанные остеолитические/остеобластические) внутривенные бисфосфонаты снижают риск скелетных осложнений в большей степени, чем пероральные (CI 0,78–0,89,p 
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Бисфосфонаты: мифы и реальность
Эффективность алендроновой кислоты для предупреждения низкотравматичных переломов была доказана еще 15 лет назад (2, 3). С тех пор появление новых удобных режимов дозирования, а также более дешевых дженериков делает БФ все более и более привлекательными препаратами, как для пациентов, так и для врачей, порождая, вместе с тем, множество спорных мнений и спекуляций. Данный обзор литературы посвящен обсуждению наиболее актуальных вопросов, касающихся эффективности и безопасности БФ для лечения постменопаузального и синильного остеопороза.
Какой препарат для лечения остеопороза самый эффективный?
Азотсодержащие БФ имеют схожую структуру, отличаясь лишь одним из радикалов (рисунок 1), и одинаковый механизм действия: блокирование фермента фарнезилпирофосфатсинтазы.
Для практического врача важно отличать первичный анализ данных и анализ в субпопуляции, который имеет значительно меньшую ценность и большую вероятность ошибки. Кроме того, необходимо понимать, на какой популяции получены результаты исследования. Особенности выборки и результаты ключевых исследований препаратов, доступных в РФ для лечения остеопороза, приведены в таблице 1.
Такой подход по этическим соображениям, безусловно, является более предпочтительным с учетом многократно доказанной эффективности азотсодержащих БФ, и хорошо известной статистики о том, что переломы позвонков снижают ожидаемую пятилетнюю выживаемость на 16% (15), а переломы проксимального отдела бедра заканчиваются летально у 20% пациентов в течение первого года после перелома, с ограничением двигательной активности у 80% больных (16). Можно только надеяться, что новые препараты для лечения остеопороза будут испытываться в сравнении с уже существующими методами лечения этого серьезного заболевания. Тем не менее, выводы исследований по эффективности разных форм одинаковой молекулы не могут содержать информацию о снижении риска переломов (обе группы пациентов получают лечение), в отличие от плацебо-контролируемых исследований (в одной группе наблюдается естественное течение заболевания).
В отношении БФ нежелательные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при приеме препаратов внутрь и гриппоподобные явления мало сопоставимы с последствиями переломов, которых удается избежать и, соответственно, расчет соотношения риск/польза не вполне уместен по данным РКИ или мета-анализов. Однако накопленный опыт применения БФ при широком спектре патологии костной ткани породил другие споры и вопросы в отношении появления редких нежелательных явлений.
Нежелательные явления при приеме БФ
Результаты рки и клиническая практика
К сожалению, в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ) удается выявить только наиболее выраженные и частые побочные эффекты препаратов. Нежелательные явления с частотой менее чем 1 случай на 1000 или даже 10000 человек, как правило, остаются за рамками клинического исследования (18). Редкие нежелательные явления сложно соотнести с приемом препарата, тем более что пациенты чаще всего принимают другие медикаменты и страдают целым рядом сопутствующих заболеваний. Далее обсуждаются реальные и предполагаемые нежелательные явления на фоне приема БФ по результатам РКИ, анализа данных страховых компаний, а также отдельных клинических случаев.
Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ
По данным РКИ III фазы алендроната, ризендроната и ибандроната, увеличение риска язвенного поражения ЖКТ описано не было, однако патология верхних отделов ЖКТ была критерием исключения в этих исследованиях. В ретроспективном исследовании 812 женщин, принимавших алендронат (Ettinger et al.), обнаружили увеличение частоты нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ, связанных с повышенной кислотностью даже среди тех, кто выполнял рекомендации врача по приему препарата (19). По данным популяционных исследований в Дании, риск язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки после начала приема алендроната несколько возрастал: до начала лечения отношение шансов 1,12 (95% ДИ 1,08-1,16), в то время как сразу после начала терапии алендронатом – 1,45 (95% ДИ 1,31-1,61). (20). Такие же результаты наблюдались в отношении нежелательных явлений со стороны пищевода: 1,07 (95% ДИ 0,99-1,16) и после начала терапии БФ 1 раз в неделю – 1,86 (95% ДИ 1,49-2,32) (20).
Логично предположить, что более редкое раздражение ЖКТ при приеме БФ внутрь 1 раз в месяц, в частности, ибандроновой кислоты 150 мг 1 раз в месяц, безопаснее для ЖКТ, чем прием 1 раз в неделю. Анализ данных 8608 пациентов, получавших ибандронат 1 раз в месяц, и 8608 больных, которым в это же время были назначены БФ 1 раз в неделю, показал, что риск нежелательных явлений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки, потребовавших госпитализации, в группе ибандроната был на 36% ниже по сравнению с БФ 1 раз в неделю (45 (0,51%) в группе ибандроната против 70 (0,81%) в группе БФ 1 раз в неделю). Следует отметить, что 100% женщин прекратили прием БФ 1 раз в неделю после нежелательного явления, в то время как принимать ибандронат перестали лишь 55,6%. (21). Прием ибандроната 1 раз в месяц позволил уменьшить количество жалоб со стороны ЖКТ даже у тех пациентов, которые уже испытывали нежелательные явления на фоне лечения еженедельными БФ, хотя большинство этих больных все же предпочли внутривенное введение препарата (22). Таким образом, более редкий прием БФ и появление внутривенных форм позволяет значительно уменьшить и даже избежать нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.
Особую озабоченность вызвал отчет FDA о 23 случаях рака пищевода, зарегистрированных у пациентов, принимавших алендронат (23). Однако дальнейшие исследования не подтвердили связи этих случаев с приемом БФ. Напротив, два независимых исследования выявили более высокий риск онкологической патологии пищевода среди пациентов сопоставимой группы контроля, а также пациентов, принимавших альтернативные препараты для лечения остеопороза. В частности, 0,27 случая на 1000 человек (24), a в датском исследовании 0,25 на 1000 человек для тех пациентов, которые принимали БФ, в то время как среди больных, не получавших лечения 0,24 на 1000 человек, а среди получавших альтернативное лечение остеопороза 0,48 на 1000 человек (25). Точного объяснения такому «онкопротектированному» эффекту в настоящее время не существует. Более того, из-за возможного развития нежелательных явлений после приема БФ внутрь пациентам чаще проводятся эндоскопические вмешательства, и это может увеличить частоту выявления злокачественных новообразований. Несмотря на это, риск новообразований верхних отделов ЖКТ оказывается ниже. Вместе с тем, при наличии нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ не рекомендуется комбинировать БФ с блокаторами протонной помпы, так как эти препараты сами по себе могут увеличивать риск переломов (26, 27). В данном случае оптимальным решением становится замена на внутривенный БФ.
Реакция (ответ острой фазы) в ответ на введение БФ
Реакция (ответа острой фазы в виде лихорадки, боли в мышцах, повышенной утомляемости, головной боли, боли в костях) чаще развивается при парентеральном введении БФ. Все симптомы разрешаются самостоятельно и бесследно, однако при выраженной реакции или плохой переносимости рекомендуется симптоматическое лечение жаропонижающими средствами (парацетамол или ибупрофен). По данным клинических исследований, острофазовая реакция встречается у 31,6% больных после первой инфузии золедроновой кислоты (9) и у 5,1% пациентов после первой инъекции ибандроновой кислоты (14). Частота и выраженность постдозных реакций уменьшается с каждым последующим приемом препарата. Причина развития реакции острой фазы заключается в механизме действия азотсодержащих БФ. Блокада фарнезилпирофосфатсинтазы приводит к накоплению изопентанилдифосфата, наиболее вероятно, в макрофагах, в которые препарат попадает сразу после введения (4). Вследствие этого активируются g,d-Т-клетки (Vg9Vd2) и, следовательно, повышается уровень цитокинов с развитием симптомов ответа острой фазы (28). Между способностью БФ блокировать фарнезилпирофосфатсинтазу и стимуляцией пролиферацией СD3+ g,d-Т-клеток существует корреляционная зависимость (4, 28). Возможно, именно этим объясняется более частое развитие постдозных реакций после введения золедроновой кислоты (максимальная сила связи с фарнезилпирофосфатсинтазой) по сравнению с внутривенным введением ибандроната.
Нарушения ритма (фибрилляция предсердий)
Безопасность со стороны функции почек
Некоторое внимание, особенно в онкологической практике, уделяется возможным случаям нарушения функции почек среди пациентов, получающих внутривенные БФ. Особенность фармакокинетики БФ такова, что примерно 50% препарата из системного кровотока поступает в костную ткань, в то время как остальное выводится почками. Естественно, что при биодоступности, не превышающей 1%, всасывается лишь малая доля БФ, принятого внутрь (алендронат 0,7 мг; ибандронат 1,5 мг), 50% выводится почками (0,35 мг алендроната, 0,75 мг ибандроната), в то время как при внутривенном введении за короткий период времени элиминируется несколько большая доза препарата: 1,5 мг ибандроната, 2,5 мг золедроната. Действительно, ретроспективное исследование у онкологических пациентов (333 пациента: 109 получали ибандронат и 209 золедронат) показало, что, несмотря на исходно более скомпрометированную функцию почек у больных, получавших ибандронат, золедроновая кислота увеличивала риск снижения функции почек в 1,5 раза больше, чем ибандронат (31). Возможно, это связано не только с дозой препарата, но и силой связи фарнезилпирофосфатсинтетазы, играющей роль в построении цитоскелета в подоците (31).
Тем не менее, в рандомизированных контролируемых исследованиях эффективности БФ для лечения остеопороза случаев значимого ухудшения функции почек не наблюдалось. Однако назначение БФ пациентам с заведомо сниженной функцией почек (СКФ ≤ 30 мл/мин для ибандроната и ≤ 35 для золедроната) противопоказано.
Согласно определению Американской ассоциации челюстно-лицевой хирургии, бисфосфонатассоциированный остеонекроз челюсти может быть диагностирован у пациентов с оголенной некротизированной костью в челюстно-лицевой области, незаживающей в течение более чем 8 недель, принимающих БФ или только что закончивших лечение БФ, не получавших лучевого лечения на область челюсти в анамнезе (32). Подобное определение имеет очевидный недостаток – невозможность эпидемиологического исследования проблемы и детального изучения случаев со сходной клинической картиной у пациентов, не получавших БФ. Так в исследовании HORIZON (9) (оценка эффективности золедроновой кислоты), 1 случай остеонекроза был зафиксирован в группе плацебо и 1 в группе лечения, что доказывает отсутствие прямой связи между приемом БФ и развитием остеонекроза. Тем не менее, проанализированные случаи остеонекроза челюсти, развившегося на фоне приема БФ, позволили выделить некоторые факторы риска. Согласно одному из последних консенсусов, наиболее существенными факторами риска являются: тип БФ (большинство зарегистрированных случаев – применение золедроновой кислоты у онкологических больных, а также памидроната), стоматологические хирургические манипуляции, зубные импланты, прием глюкокортикоидов, цитостатиков, циклофосфамидов, талидомида, эритропоэтина, радиотерапия, курение, злоупотребление алкоголем, а также сахарный диабет и ожирение (33). Случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остеопорозом чрезвычайно редки, например, по данным Австралии, 0,01-0,04% среди пациентов, получающих алендронат (34), в Германии 0,00038% (3 случая на 780000 пациентов) (35). По данным систематического обзора, составленного на основании описанных в литературе клинических случаев верифицированного остеонекроза челюсти среди больных, принимавших БФ, 94% составляли больные с онкологической патологией, в основном миеломной болезнью и раком молочной железы с метастазами в костную ткань, и лишь 4% пациентов получали лечение по поводу остеопороза. Среди 355 случаев приема БФ и остеонекроза челюсти 35% больных принимали золедронат, 31% памидронат, 28% памидронат и золедронат, 4,2% алендронат, 0,6% алендронат и золедронат, 0,3% (1 человек) ризендронат, 0,3% ибандронат, 0,3% ибандронат и золедронат, 0,3% памидронат, золедронат, алендронат (36). Среди 15 случаев, описанных у больных с остеопорозом, 13 человек получали алендронат, 1 больной принимал ризендронат и 1 алендронат и золедронат (36). Однако важно подчеркнуть, что критерием отбора заведомо был не только факт остеонекроза челюсти, но и прием БФ и, возможно, именно поэтому лидирующие позиции занимают БФ, наиболее широко применяемые при различных заболеваниях. Если же попытаться сопоставить случаи патологии челюсти, потребовавшие хирургического вмешательства (среди таких случаев должны быть наиболее тяжелые формы остеонекроза), и прием БФ, то никакой зависимости или ассоциации этих двух факторов не наблюдается (37). Таким образом, патология челюсти, объединенная под названием «остеонекроз челюсти», еще недостаточно изучена, возможно, гетерогенна и абсолютная связь с БФ не вполне доказана. Возможно, с накоплением опыта в этой области БФ займут место среди препаратов, увеличивающих риск этой патологии. Однако для лучшего понимания проблемы важно было бы глубоко изучить случаи остеонекроза среди пациентов, в том числе не принимающих БФ.
Другие редкие нежелательные явления
Сыпь по типу крапивницы и зуд – возможные реакции на прием БФ и являются одними из 15 основных причин отмены алендроната (38). Нежелательные явления со стороны глаз (увеиты, перисклериты, склериты) – крайне редкое осложнение лечения БФ, требующее отмены препарата и лечения у офтальмолога. Исход указанных глазных реакций благоприятный, но при возобновлении приема БФ, нежелательное явление со стороны глаз рецидивирует (39). На фоне введения БФ возможно развитие гипокальциемии, однако, как правило, у пациентов с гипопаратиреозом, дефицитом витамина D (менее 15 нг/мл) или неправильном назначении препарата (например, больному с уже имеющейся гипокальциемией) (40).
За последние 5 лет появились отчеты о развитии атипичных низкотравматичных переломов бедренных костей у пациентов, принимающих алендронат более 5-6 лет непрерывно, нередко в сочетании с препаратами заместительной гормональной терапии или глюкокортикоидными гормонами (41). Согласно описанию, перелом развивается при минимальной травме, и нередко перелому предшествует боль в бедрах в течение недели или месяца, а по данным рентгенологической картины имеется утолщение кортикального слоя. Однако связь с БФ в данной ситуации остается недоказанной, подобные переломы могут быть отсроченным или необычным проявлением остеопороза, тем более, что такие переломы случаются и у пациентов, никогда не принимавших БФ (42). Кроме того, подобные переломы чрезвычайно редки и несопоставимы с тем количеством переломов, которые удается предупредить благодаря применению БФ.
В таблице 2 сведены реальные и обсуждаемые нежелательные эффекты БФ, а также рекомендации по минимизации рисков (18, 20, 29, 31, 33, 36).
Таким образом, БФ являются высокоэффективными препаратами для лечения остеопороза, что было доказано как в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, так и в мета-анализе, объединившем основные РКИ различных БФ (43). Интересно, что данные РКИ и реальной клинической практики (при анализе баз данных страховых компаний) совпадали, а по переломам бедра были даже лучше, но только у тех пациентов, которые получили 80% и более от назначенного врачом препарата, что лишний раз подчеркивает важность приверженности больного к лечению (44). Как уже упоминалось, для анализа риск/польза от терапевтического вмешательства оптимально использовать соотношение числа пациентов, которых нужно пролечить, чтобы избежать один перелом, и числа больных, которых мы можем пролечить до развития первого серьезного нежелательного явления. Для получения этих цифр необходимо точно знать частоту нежелательного явления в группе плацебо и, что не менее важно, степень тяжести нежелательного явления должна быть сопоставима с переломом (7, 17). К счастью, нежелательные явления, зарегистрированные в РКИ БФ (известная частота), несопоставимы по своей тяжести с переломами. Тем не менее, внимание врачей и пациентов приковано к редким нежелательным эффектам, прямая связь которых с БФ остается спорной. Интересно, что в плацебо-неконтролируемых исследованиях ибандроновой кислоты указанные нежелательные явления не были зарегистрированы, несмотря на большое количество пациентов (около 7000 человек), получавших именно активное вещество в разных формах и дозах, под жестким контролируемым наблюдением в рамках клинического исследования (13, 14, 44). С другой стороны, и в описанных клинических случаях нежелательных явлений ибандронат встречается значительно реже любого другого БФ. Вместе с тем, для врача и пациента очень важно оценивать пользу от лечения и разумно реагировать на недоказанные предположения и гипотезы. В частности, необоснованные негативные отзывы средств массовой информации о БФ, приводящие к сокращению назначений БФ на 29633 выписанных рецептов, влечет за собой 70 новых переломов бедра, 60 других переломов и 14 летальных исходов за 9 месяцев, которые можно было бы предупредить (45).