Что такое биодоступность препарата при приеме внутрь

Что такое биодоступность препаратов

ПОДРОБНО

Биодоступность нутриентов и лекарств

Что влияет на усваиваемость

Абсорбция комплексов bioniq – особенности

Биодоступность нутриентов и лекарств

Все вещества, необходимые для сохранения здоровья, можно разделить на две огромные группы:

Для фармакологии

Именно в отношении медикаментозных составов биодоступность – это величина, показывающая, сколько % от всего объёма действующего вещества достигает цели и оказывает лекарственное воздействие. Эта характеристика лекарственных средств значима в основном для пероральных препаратов (таблетки, капсулы, сиропы и т.д.). С момента поступления в желудок, где начинается усвоение препарата, и до всасывания через стенки кишечника некоторый объем лекарственного состава может разрушиться при контакте, например, с солями желчных кислот.

Биодоступность лекарственного средства определяется в ходе клинических исследований и указывается в описании к любому фармацевтическому препарату. Эта величина помогает врачу правильно рассчитать эффективную и безопасную дозировку, понять, какой объем вещества в среднем усвоится организмом.

В отличие от пероральных препаратов, инъекции, а особенно составы, поступающие через внутривенное вливание (капельницу), обладают максимальной усваиваемостью, буквально все 100%. Это объясняется тем, что такие лекарственные составы вводятся сразу в кровь и доставляются кровотоком к цели без потерь, минуя желудочно-кишечный тракт. Однако такой метод доставки лекарственного компонента обоснован в терапии заболеваний, когда организм борется с тяжелыми расстройствами, поражениями.

Для нутриентов

В этом случае под биодоступностью тоже понимается свойство препарата проникать в кровь, поступать вместе с ней в ткани, клетки – это и называется абсорбцией. Для средств, не являющихся лекарственными, – витаминов, энзимов, жирных кислот, минералов и др. – применяется именно эта характеристика, больше для сепарации пищевых добавок от лекарственных средств. По своей сути адсорбция также является биодоступностью.

Чтобы не растеряться с терминологией – так выглядит разница между адсорбцией (оседание и впитывание только поверхностью) и абсорбцией (проникновение вещества внутрь). Так к наружным препаратам применяется термин «адсорбция», а для всех нутриентов, которые принимаются перорально – абсорбция.

Что влияет на усваиваемость нутриентов

С биодоступностью не всегда стоит связывать только лишь качество нутриентов. Препятствием может стать нарушенный метаболизм белков, поскольку ни одна реакция в нашем организме не протекает без ферментов (белковые соединения). Они приоритетно важны для ускорения биохимических реакций, помощи в доставке соединений между молекулами. Любым препаратам, введенным в организм внесосудистым путём, приходится буквально «прорываться» через множество барьеров и даже иногда сталкиваться с опасностью преждевременного распада. В отношении составов, не являющихся лекарственными, учитывается несколько решающих факторов.

У пациентов, страдающих от заболеваний кишечника, печени, почек, временных или хронических, довольно часто обнаруживается дефицит витаминов обеих групп. Это накапливаемые жирорастворимые, которые всегда растворяются медленнее, и водорастворимые – всасываются быстрее, не накапливаются в организме.

В этом случае существенную роль играют три типа реакций: фармацевтическая, фармакокинетическая и фармакодинамическая, то есть особенности изготовления, неправильное хранение и переработка нутриентов. Например, некорректно рассчитанные сочетания доз в мультикомплексах могут привести к конфликту между элементами. Конкурируют, например, кальций и железо, а витамин В12 может усилить действие витамина В1, что спровоцирует аллергическую реакцию. Однако при взвешенном сочетании объемов эти же элементы оказывают определенно конструктивное действие в организме.

Некоторые фармацевтические препараты также могут угнетать активность нутриентов: антибиотики снижают абсорбцию витаминов В1, В5 и К, гормоны и стероиды «мешают» кальцию, витамину В6, а популярное лекарственное средство Аспирин буквально вымывает из организма витамина С, В9 (фолиевая кислота) и цинк.

Для пероральных нутриентов форма изготовления очень важна, от того, насколько верно выбран метод производства, зависит качество мультикомплекса. Гранулирование, микрокапсульные технологии, применение вспомогательных веществ, специальные виды прессования – всё это прямо влияет на то, в каком объёме, с какой скоростью компоненты будут высвобождаться в организме. С помощью формы лекарственного средства и пищевой добавки можно влиять на время распада компонентов.

Почему это важно?

Питательным веществам, растворяющимся уже в желудке, почти невозможно сохранить биологическую активность до момента попадания нутриентов через протоки в тонкий и только потом в толстый кишечник. Особенно форма препаратов важна для водорастворимых витаминов, поскольку их окончательная усваиваемость происходит именно в стенках толстого кишечника. Вероятность того, что компоненты «доживут» до цели не так уж высока.

Всё это определяет скорость и полноту всасывания нутриентов, влияет на динамику их абсорбции, время поддержания полезной концентрации в крови – то есть является биодоступностью состава.

Биодоступность комплексов bioniq – особенности

Подытожим. Чтобы комплекс нутриентов был действительно полезен и отвечал потребностям в каждом индивидуальном случае, необходимо придерживаться основных требований к препаратам:

Биодоступность нутриентов bioniq LIFE и bioniq BALANCE отличается в первую очередь персонализированностью формул – состав каждого комплекса «собирается» на основе данных в анализах крови. Сочетание, объем питательных элементов рассчитывается на индивидуальных данных каждого. Именно анализы крови позволяют узнать о текущем состоянии здоровья, наличии/нехватке различных элементов, рассчитать потребность в нутриентах и их сочетаемость в каждой персональной формуле. Так исключается метаболическая несовместимость, конфликты с имеющейся концентрацией витаминов и питательных соединений.

8 лет исследований, которые проводились силами специалистов bioniq, позволили прийти к решению с реализацией управляемой абсорбции компонентов в кишечнике, с их контролируемым распределением и высвобождением в течение длительного периода. Это означает, что формула принимаемых нутриентов bioniq работает на протяжении многих часов, постоянно обеспечивая организм питательными веществами по степени потребности.

Для препаратов группы нутриентов, имеющих природное происхождение, абсорбция строится на обращении к активному транспортному механизму. Это перенос молекул вещества через мембрану клетки, при использовании энергии метаболических процессов.

Механизм активного транспорта – система, позволяющая нутриентам всасываться и усваиваться быстрее, и не работает на лекарственных составах. Но именно в случае с питательными веществами скорость важна только в момент их доставки до места всасывания, то есть в кишечник. Для этого была выбрана форма гранул с прессованием: это позволяет добиться перехода частей препарата без значимых потерь. Перехода из желудка, где степень кислотности довольно большая, непосредственно в кишечник, чтобы там начать высвобождение питательных соединений.

Элементы формулы абсорбируются намного дольше, в течение 12 часов, такая эффективность была достигнута также гранулированием препаратов. Можно уверенно сказать, что активные вещества в составе любого из препаратов bioniq работают так, если бы это были натуральные фрукты, овощи. Биодоступность природной пищи в этом случае идентична комплексу нутриентов: фактически, весь состав формулы усваивается с той же эффективностью, что и растительная пища.

Источник

Биодоступность пероральных препаратов

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В условиях интенсивного развития фармацевтической промышленности и огромного разнообразия препаратов для перорального приема у специалистов возникает необходимость обновлять свои знания о препаратах этой категории и процессах, происходящих в организме при их всасывании.

Современные фармацевтические технологии позволяют изменять в определенном диапазоне фармакокинетические параметры перорально принимаемого лекарственного средства. Как правило, эти технологии направлены на повышение биодоступности лекарственного средства и/или уменьшение риска возникновения нежелательных реакций. Объективной характеристикой количества всосавшегося вещества является площадь под кривой концентрация–время (AUC).
На основные фармакокинетические параметры перорально принятого препарата (максимальная концентрация, время ее достижения, период полувыведения, константа скорости элиминации и др.), кроме его физико–химических свойств, существенное влияние могут оказывать состояние желудочно–кишечного тракта пациента и физиологические процессы в системе пищеварения.
В связи с этим представляется важным рассмотреть факторы, влияющие в организме человека на биодоступность лекарственной формы при пероральном приеме.
Физиологические процессы в ЖКТ, влияющие на биодоступность
пероральных лекарственных форм
При пероральном приеме активное вещество таблетки (пока она не растворилась) проходит последовательно ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник.
В ротовой полости таблетка обволакивается слюной. Многие лекарственные формы для перорального приема покрыты специальной оболочкой, препятствующей воздействию на них ферментов слюны, поэтому препараты, назначаемые перорально, не рекомендуется разжевывать.
Длина тонкой кишки – 5 м (двенадцатиперстной – 27–30 см). Пища находится в желудке от 30 мин. до полутора часов, в тонкой кишке – около 4 часов. Как правило, те же самые временные промежутки сохраняются и для лекарственных препаратов, принятых через рот.
Процесс усвоения некоторых лекарственных веществ начинается уже в желудке. Играет роль не только кислотность желудочного сока, но и время опорожнения желудка. У больных с высокой кислотностью желудочного сока вследствие спазма пилорического отдела замедляется опорожнение желудка, в результате чего всасывание лекарственных средств также замедляется. При анацидном состоянии опорожнение желудка наступает быстро, и это приводит к ускорению всасывания лекарственных средств и более быстрому наступлению фармакодинамического эффекта.
Из желудка лекарственное средство поступает в двенадцатиперстную кишку, куда открывается общий желчный проток и проток поджелудочной железы. Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, оболочек, капсул, таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В кишечнике активное вещество высвобождается из лекарственной формы и взаимодействует с кишечным соком. При этом соли желчных кислот могут образовывать с некоторыми лекарственными средствами нерастворимые комплексы, что приводит к снижению их биодоступности.
Большинство перорально принимаемых веществ всасывается в тонком кишечнике, имеющем чрезвычайно развитую поверхность (около 200 м2). Скорость поступления в системный кровоток при этом зависит от кровоснабжения кишечника в зоне всасывания.
На процесс всасывания лекарственных веществ существенное влияние оказывает пища. Для большинства лекарственных средств характерно замедление всасывания под влиянием пищи, связанное с замедлением опорожнения желудка. Особенно замедляет эвакуацию желудочного содержимого горячая, кислая, жирная, чрезмерно соленая или сладкая пища, а также пища густой консистенции. Но в некоторых случаях длительное пребывание лекарственных средств в желудке, способствует их более полному растворению и после перехода химуса в тонкую кишку биодоступность может повыситься (например, нитрофурантоин, гипотиазид). В связи с этим прием лекарственных препаратов связывают с режимом питания [1].
Во–первых, пища может выступать в качестве механического барьера, препятствующего контакту лекарственного средства с эпителием кишечника. Во–вторых, ряд продуктов могут оказывать влияние на рН содержимого желудка. В–третьих, пища может взаимодействовать с лекарственными средствами с образованием хелатных комплексов.
Препарат рекомендуется принимать до еды, если нужно быстро создать высокую концентрацию в крови. В остальных случаях считается целесообразным назначать лекарственные препараты после еды. Лекарственные средства, характеризующиеся значительной биотрансформацией при первом прохождении через печень, целесообразно принимать сразу после еды, при этом их биодоступность увеличивается за счет уменьшения пресистемной элиминации.
Следует отметить, что снижение биодоступности при приеме с пищей некоторых лекарственных препаратов не считают показанием к их назначению перед едой, так как при этом лекарственное средство может оказать раздражающее действие, вызвать обострение гастрита, язвенной болезни и способствовать развитию диспептических явлений.
Учитывая особенности фармакокинетики витаминов, их целесообразно принимать во время еды.
Энтеральный (пероральный) путь введения лекарственного средства является самым распространенным в практической медицине.
Он наиболее удобен и относительно безопасен для пациента. Однако для самого препарата это наиболее долгий и трудный путь, в результате которого происходят естественные потери самого активного вещества, достигающего рецепторного аппарата. В связи с этим некоторые вещества не имеют лекарственной формы для приема внутрь, так как они разрушаются ферментами желудочно–кишечного тракта (например, инсулин и другие белки), кислой средой желудка (например, бензилпенициллин).
Механизмы всасывания
Самый простой механизм транспорта лекарственных веществ – пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко таким путем всасываются липофильные неполярные вещества). Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются рН содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих лекарственных средств с замедленным выделением действующего вещества, а также введения лекарственных средств ректальным путем.
Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом – фильтрацией через поры в эпителии кишечника.
Активный транспорт, использующий специализированные механизмы клеточных мембран и молекулы–переносчики, обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, неорганических ионов, аминокислот, пиримидинов. Он требует для своего осуществления затрат энергии и характеризуется избирательностью, насыщаемостью, возможностью транспорта против градиента концентрации. При активном транспорте часто наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен «насыщения белков–переносчиков».
Основной механизм всасывания ксенобиотков (синтезированных) лекарственных веществ – пассивная диффузия, активный транспорт используется редко. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения – активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.
Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза. При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком – внутренним фактором Кастла) [1,2].
Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да.
Современные технологии
управляемого высвобождения
в производстве лекарственных средств
Современные аналитические методы позволяют определять в плазме крови сверхнизкие концентрации исследуемых лекарственных веществ, что дает возможность строить фармакокинетическую кривую с большой точностью и, соответственно, с большей определенностью судить о ее параметрах. Это в сочетании со знанием механизма усвоения конкретного вещества при пероральном приеме позволяет целенаправленно разрабатывать его лекарственную форму.
Для пероральных таблетированных препаратов применяются такие технологические приемы, как:
– использование вспомогательных веществ;
– гранулирование;
– микрокапсулирование;
– применение специального прессования;
– покрытие оболочками и т.д.
С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно–кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, то есть биодоступность препарата [3].
К сожалению, большинство применяемых в фармацевтике технологий производства таблетированных препаратов не позволяют независимо влиять на время и на место усвоения активного вещества, так как обычно препарат непрерывно продвигается по желудочно–кишечному тракту вместе с пищевым комком или химусом. То есть задержка времени высвобождения активного вещества неизбежно сдвигает место высвобождения ниже по пищеварительному тракту. Для некоторых конкретных препаратов предлагаются оригинальные методы решения этой проблемы: таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые «приклеиваются» к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что плавают на поверхности и/или не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник [4].
На скорость распада таблетки в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).
Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно–резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 час, который таблетка проводит в желудке.
Оболочка может быть достаточно толстой, например, сахарной, которая иногда имеет большую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д.
Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции и/или сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности.
Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределеннием в биополимерной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества.
Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества. Например, за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Procardia XL, Pfeizer), оксибутина хлорида (Ditrophan XL, Ortho–McNeil), метилфенидата (Concerta, ALZA) [5,6].
Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и по мере растворения ядра происходит постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы [7].
Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно–кишечном тракте – 4–5 часов.
Проблемы использования технологий управляемого высвобождения для производства комбинированных
препаратов
Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий.
Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты.
Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания (желудок и тонкий кишечник или проксимальные и дистальный отделы тонкого кишечника), то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения (с несколькими компартментами).
Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно–кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет. Примером могут служить некоторые пероральные контрацептивы.
Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга. С витаминно–минеральными комплексами дело обстоит гораздо сложнее. Многие из них содержат в одной таблетке десятки компонентов, между которыми возможны описанные антагонистические взаимодействия. Закономерны следующие вопросы. Насколько целесообразно объединение в одной таблетке такого большого количества биологически активных веществ? Могут ли современные фармацевтические технологии создать такую лекарственную форму, которая обеспечила бы оптимальное всасывание всех компонентов при одновременном приеме?
Особенности всасывания витаминов
и микроэлементов
Рассмотрим особенности всасывания витаминов в желудочно–кишечном тракте (табл. 1).
Все витамины подразделяются на два класса в зависимости от их растворимости: жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). К первым относятся витамины A, D, E и K, ко вторым – все витамины группы B, витамины С и H (биотин). Естественно, что растворимость существенно влияет на всасывание.
Жирорастворимые витамины могут перейти в водную среду лишь в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (солями желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкого кишечника. Там же происходит всасывание этих витаминов, т.е. их освобождение из мицелл внутрь клеток кишечной стенки (энтероцитов), транспорт особыми гликопротеинами (хиломикронами) из цитоплазмы энтероцитов в лимфу и кровь. Всасывание жирорастворимых витаминов происходит в основном путем пассивной диффузии и зависит от наличия жиров в химусе.
При всасывании водорастворимых витаминов пассивная диффузия играет заметную роль только при приеме нагрузочных (высоких) доз. При приеме витаминных комплексов, содержащих компоненты в профилактических дозах, основное значение имеет активный транспорт. Механизм транспорта различен для разных витаминов.
В состав профилактических витаминно–минеральных комплексов наиболее часто включают в виде солей следующие макро– и микроэлементы: кальций, магний, железо, медь, йод, селен, цинк, марганец.
Как и витамины, эти минералы всасываются в основном в тонком кишечнике. Для активного транспорта во внутреннюю среду большинству из них требуются переносчики. Однако специфичность транспортного процесса не так велика, как в случае витаминов. Поэтому для минералов нередка конкуренция за общий транспортный механизм, когда присутствие в кишечнике одного минерала снижает всасывание другого. Так, в присутствии кальция и магния усвоение железа может снизиться на 50%.
Минералы могут снижать всасывание и некоторых витаминов, влияя на их растворимость или нарушая работу специфических механизмов активного транспорта. Так, ионы кальция и магния уменьшают растворимость витамина в присутствии меди, цинка или железа снижается всасывание рибофлавина.
Известны также примеры межвитаминного взаимодействия, когда один витамин инактивирует другой или нарушает его всасывание.
Так, витамин С окисляет кобаламин уже в таблетке и блокирует его всасывание при растворении таблетки в пищеварительном тракте.
Для эссенциальных микронутриентов, входящих в состав комбинированных витаминно–минеральных препаратов, известны десятки подобных негативных взаимодействий.
К сожалению, рассмотренные выше современные лекарственные формы выпуска витаминно–минеральных комплексов могут предотвратить только часть таких нежелательных взаимодействий.
Наиболее просто предотвратить нежелательный контакт компонентов в период хранения. Например, раздельное гранулирование смесей, содержащих витамины С и В12, позволяет предохранить последний от окисления.
Но если требуется учесть несколько подобных взаимодействий, то усложнение технологического процесса оказывается неприемлемым по экономическим соображениям.
Нежелательных взаимодействий микронутриентов в желудочно–кишечном тракте, когда компоненты–антагонисты имеют разные места всасывания, можно избежать, если использовать при таблетировании отличающиеся по времени растворения гранулы или делать многослойные таблетки. К сожалению, большинство микронутриентов наилучшим образом усваиваются в одной и той же зоне желудочно–кишечного тракта – в проксимальном отделе тонкого кишечника, который химус проходит за достаточно короткое время (около 3 ч).
Например, для того чтобы предотвратить снижение усвоения железа из таблетки витаминно–минерального комплекса, предлагалось помещать железо в труднорастворимое ядро таблетки, а кальций и другие двухвалентные металлы вводить в растворимый внешний слой [14]. К сожалению, метод оказался неэффективным, так как к моменту высвобождения и растворения ядра таблетка покидала оптимальное для всасывания в ЖКТ место.
Практически невозможно технологическими приемами снизить эффект негативных взаимодействий витаминно–минерального комплекса на метаболических путях организма. Для этого требуется согласованное изменение фармакокинетики компонентов [15].
Максимально эффективным методом предотвращения негативных взаимодействий между компонентами витаминно–минеральных комплексов на сегодняшний день является разделение приема микронутриентов–антагонистов по времени с интервалом в 4 часа.

Источник