Что такое бета лактамы

ß-Лактамы

СТАЙЛАБ предлагает тест-системы для определения бета-лактамных антибиотиков в различных пробах, а также стандарты бета-лактамных антибиотиков.

К бета-лактамным антибиотикам относятся пенициллины, монобактамы, карбапенемы и цефалоспорины. Некоторые из этих антибиотиков имеют природное происхождение, другие же были синтезированы в искусственных условиях. И природные, и синтетические бета-лактамы обладают схожей структурой: в молекулах этих веществ есть бета-лактамное кольцо. Это свойство позволяет определять содержание суммы этих антибиотиков в пробе, что удобно при скрининге.

Организмы, синтезирующие бета-лактамные антибиотики, с древних времен использовались человеком для обработки ран. В записях, найденных в Китае и относящимся приблизительно к 3000-м годам до нашей эры рассказывается, как использовать в этих целях плесневелые соевые бобы. В качестве лекарств применяли и другие продукты, зараженные плесневыми грибами. Но понять, какие именно вещества обладают антибиотическим эффектом, удалось только в XX веке, когда химик Александр Флеминг выделил пенициллин из культуры плесневых грибов Penicillium notatum. Пенициллин был первым антибиотиком, полученным человеком и первым из бета-лактамных антибиотиков.

Бета-лактамы имеют очень широкий спектр действия: они эффективны против множества микроорганизмов, в том числе стрептококков, стафилококков, кишечной палочки, а также цианобактерий (сине-зеленых водорослей, живущих в водоемах). Эти антибиотики позволили снизить смертность от таких заболеваний, как дифтерия, менингиты, боррелиоз, ангина, сибирская язва, скарлатина и других болезней. Однако бактерии могут вырабатывать резистентность к ним, в том числе, и перекрестную. Это связано со сходством механизмов действия у антибиотиков этой группы: все они нарушают синтез клеточной стенки бактерий и препятствуют их делению. Такую устойчивость выработал метициллин-резистентный стафилококк (MRSA). Вначале эти бактерии вызывали сепсисы и пневмонии в больницах, а затем стали причиной сложноизлечимых кожных инфекций, распространявшихся вне медицинских учреждений. В настоящее время к этим антибиотикам устойчивы многие бактерии.

Чтобы увеличить эффективность бета-лактамов их иногда используют в сочетании с ингибиторами бактериального фермента бета-лактамазы, который позволяет микроорганизмам обезвреживать эти антибиотики.

Бета-лактамные антибиотики неэффективны против хламидий, риккетсий и других внутриклеточных паразитов, а микобактерии (возбудители туберкулеза и других заболеваний) устойчивы к воздействию этих веществ из-за особенностей состава клеточной стенки.

Бета-лактамные антибиотики используются не только для лечения заболеваний у человека, но и в животноводстве. Их применяют для профилактики и лечения сальмонеллеза, рожи, дизентерии, копытной гнили. Некоторые бета-лактамы, например, амоксициллин, подходят для лечения бронхитов и пневмоний. Пенициллин и другие антибиотики применяют для лечения маститов у коров.

Некоторые бета-лактамы, например, ампициллин и амоксициллин, не разрушаются в желудке и хорошо всасываются в кишечнике. Другие, такие, как пенициллин, напротив, всасываются плохо и частично разрушаются. В основном эти вещества способны проникать в ткани. Многие из них преодолевают плацентарный барьер, а также выделяются с молоком.

Аллергические реакции являются достаточно частым осложнением при использовании бета-лактамных антибиотиков. Особенно чувствительны к этим веществам дети, у которых они способны вызвать аллергию даже при первом применении.

К другим побочным эффектам бета-лактамов относят возникновение кандидозов (грибковых инфекций), поскольку эти антибиотики уничтожают нормальную микрофлору, тем самым освобождая место для патогенных грибков и бактерий.

Технические Регламенты Таможенного Союза ТР ТС 021/2011 («О безопасности пищевой продукции») и ТР ТС 033/2013 («О безопасности молока и молочной продукции») устанавливают максимально допустимую концентрацию пенициллина в молоке на уровне 4 мкг/л. Для амоксициллина, ампициллина и других пенициллиновых антибиотиков «Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащих санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» определяют максимальное содержание как 30 мкг/л. С актуальными законодательными нормативами можно ознакомиться на сайте compact24.com.

Для анализа бета-лактамов в пробах используют микробиологические методы анализа. Однако в качестве скринингового метода удобно использовать иммунохроматографические методы. Они позволяют быстро оценить содержание антибиотиков в пробе и очень просты.

Источник

бета-лактамы

, PharmD, University of Washington School of Pharmacy

Бета-лактамы – антибиотики, у которых есть кольцевое ядро бета-лактама. Подклассы включают:

Все бета-лактамы инактивируют ферменты, необходимые для синтеза клеточной стенки бактерий.

Бета-лактамазы

Бета-лактамазы – это ферменты, продуцируемые бактериями, которые расщепляют бета-лактамное кольцо, инактивируя тем самым бета-лактамные антибиотики. Некоторые бета-лактамазы кодируются мобильными генетическими элементами (например, плазмидами). Другие кодируются генами, расположенными в хромосомах.

Существует множество различных типов бета-лактамаз. Не все они активны против всех бета-лактамных антибиотиков и поэтому на основе их сродства к определенным бета-лактамам широко классифицируются на несколько основных групп:

AmpC бета-лактамазы: цефалоспорины, цефамицины, монобактамы, пенициллины

Бета-лактамазы расширенного спектра действия: пенициллины расширенного спектра действия (например, пиперациллин), большинство цефалоспоринов, монобактамы

Металло-бета-лактамазы: карбапенемы плюс все другие бета-лактамы, за исключением монобактама азтреонама (обратите внимание, эти ферменты не подавляются ингибиторами бета-лактамазы)

Пенициллиназы: пенициллины узкого спектра

Сериновые карбапенемии: карбапенемы плюс все другие бета-лактамы

Бета-лактамазы AmpC обычно кодируются хромосомами и, как правило, производимые Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia, Morganella и Pseudomonas aeruginosa Выработка AmpC изменчива и индуцируется воздействием бета-лактамов, поэтому при тесте на минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) некоторые из этих микроорганизмов могут ошибочно казаться чувствительными к цефалоспоринам 3-го поколения.

В некоторых микроорганизмах, таких как Stenotrophomonas maltophilia, металло-бета-лактамазы могут кодироваться на хромосомном уровне, а в некоторых они могут быть приобретеными, как это происходит с различными грамотрицательными микроорганизмами, включая Klebsiella, Pseudomonas, и Acinetobacter.

Пенициллиназы представляют собой ферменты узкого спектра действия, продуцируемые различными микроорганизмами, включая стафилококки, такие как Staphylococcus aureus.

Сериновые карбапенемазы, такие как опосредованные плазмидой Klebsiella pneumoniae карбапенемазы (КПК), чаще всего вырабатываются K. pneumoniae, но также были зарегистрированы и у других видов энтеробактерий.

Ингибиторы бета-лактамазы являются препаратами, блокирующими активность определенных бета-лактамаз, и поэтому иногда комбинируются с бета-лактамными антибиотиками. К ним относятся:

Клавуланат, сульбактам, тазобактам: эти препараты блокируют пенициллиназы, но не AmpC или карбапенемазы. Они также блокируют некоторые БЛРС in vitro, но большинство комбинаций, которые включают эти препараты, не являются клинически достоверными против продуцентов БЛРС.

Авибактам, релабактам, ваборбактам: данные препараты блокируют БЛРС, большинство сериновых карбапенемаз, включая карбапенемазу Klebsiella pneumoniae (KPC), и бета-лактамазы типа AmpC, но не металло-бета-лактамазы.

Авибактам: этот препарат также блокирует некоторые карбапенемазы группы ферментов oxacillinase.

Источник

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

The paper presents a detailed analysis of the most numerous group of antibacterial agents, b-lactam antibiotics, their classification and microbiological characteristics. Recommendations of their clinical use are given

С.В. Сидоренко, кафедра микробиологии и клинической химиотерапии Российской медицинской академии последипломного образования
С.В. Яковлев, кафедра клинической гематологии и интенсивной терапии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
S.V. Sidorenko, Department of Microbiology and Clinical Chemotherapy, Russian Medical Academy of Postgraduate Training
S.V. Yakovlev, Department of Clinical Hematology and Intensive Care Therapy, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

1. Классификация и микробиологическая характеристика бета-лактамных антибиотиков (БЛА)

Общим фрагментом в химической структуре БЛА является бета-лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Схематическое изображение механизмов действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов приведено на рисунке.

1.2. Характеристика микробиологической активности БЛА и область их применения

Как уже было отмечено, БЛА обладают весьма широким спектром действия, однако с клинической точки зрения существует группа микроорганизмов, являющихся исключением из спектра их активности. Речь идет об облигатных и факультативных внутриклеточных паразитах (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.). Отсутствие или низкий уровень клинической эффективности при инфекциях, вызываемых этими микроорганизмами, связан с ограниченной способностью БЛА проникать внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где и локализуется возбудитель.
Данные об уровне природной активности БЛА в отношении основных клинически значимых микроорганизмов суммированы в табл. 3. В ней также приведены ориентировочные данные о частоте распространения среди этих микроорганизмов приобретенной устойчивости к отдельным БЛА. При общей характеристике БЛА используется принцип сопоставления активности отдельных БЛА в отношении различных микроорганизмов.
Как следует из материалов таблицы, в отношении одного и того же микроорганизма высокий уровень микробиологической активности могут одновременно проявлять многие представители класса БЛА. Соответственно возникает проблема выбора оптимального средства. При решении этой проблемы до получения результатов оценки антибиотикочувствительности целесообразно руководствоваться следующими соображениями. Из группы препаратов, обладающих равной активностью в отношении известного возбудителя, лучше назначать антибиотики с более узким спектром действия. При эмпирической терапии, кроме спектра действия, который должен перекрывать максимальное количество вероятных патогенов, необходимо учитывать устойчивость препарата в отношении известных для этих микроорганизмов механизмов резистентности. Обязательным условием назначения БЛА является наличие подтвержденной клинической эффективности.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков. Обязательным компонентом наружной мембраны прокариотических микроорганизмов (кроме микоплазм) является пептидогликан, представляющий собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Пептидогликановый каркас приобретает жесткость при образовании между полисахаридными цепями поперечных сшивок. Поперечные сшивки образуются через аминокислотные мостики, замыкание сшивок осуществляют ферменты карбокси- и транспептидазы (ПСБ). Бета-лактамные антибиотики способны связываться с активным центром фермента и подавлять его функцию. Специфическая активность антибиотиков определяется наличием бета-лактамного кольца. Боковые радикалы определяют фармакокинетические особенности, устойчивость к действию бета-лактамаз и другие второстепенные свойства.

При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов МРС цефалоспорины и карбапенемы проявляют достаточно высокую активность. Формально по величине МПК или диаметру зоны ингибиции роста такие штаммы следует оценивать как чувствительные. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность всех БЛА значительно снижается независимо от их активности in vitro [14]. Учитывая эти наблюдения, общепринятой точкой зрения [15] по интерпретации результатов оценки антибиотикочувствительности стафилококков является следующая:
при детекции у стафилококков устойчивости к оксациллину ни один из БЛА (независимо от их активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.
Оценка чувствительности к оксациллину является ключевым моментом в планировании лечения стафилококковых инфекций.
Таким образом:

К микроорганизмам, обладающим природной устойчивостью ко многим БЛА, относятся Pseudomonas spp. (прежде всего P. aeruginosa), Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии, что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С. Активностью в отношении P. aeruginosa обладают карбокси- и уреидопенициллины, некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид), монобактамы и карбапенемы (меропенем несколько превосходит имипенем). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектров, металлоэнзимов, гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз и снижением проницаемости, часто наблюдают сочетание нескольких механизмов. На практике это приводит к появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем БЛА. Среди псевдомонад возможно формирование изолированной устойчивости к имипенему [24], связанной с нарушением структуры порина D2, являющегося уникальным путем для транспорта этого антибиотика; такие штаммы часто сохраняют чувствительность к меропенему.
В определенных условиях (чаще в отделениях интенсивной терапии и реанимации) на фоне применения карбапенемов, обладающих максимально широким спектром действия, в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotphomonas maltophillia, некоторые виды Flavobacterium.

Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к БЛА. Большинство других анаэробов высокочувствительны к БЛА, в том числе и к природным пенициллинам. Clostridium difficile устойчивы ко всем БЛА.
Устойчивость B. fragilis в основном определяется продукцией этими микроорганизмами хромосомных бета-лактамаз класса А. Благодаря устойчивости к гидролизу цефамициновые антибиотики (цефотетан, цефокситин и цефметазол) обладают клинически значимой антианаэробной активностью. Высокоактивны также защищенные бета-лактамы и карбапенемы, случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.
Перед рассмотрением клинического применения БЛА необходимо отметить, что если для внебольничных инфекций уровень и механизмы приобретенной резистентности этиологических агентов могут быть достаточно точно предсказаны для обширных географических регионов на основании специальных исследований, то при госпитальных инфекциях эти показатели могут быть уникальными для отдельных стационаров даже в пределах одного города. Следовательно, если при внебольничных инфекциях обоснование эффективной эмпирической терапии представляется вполне реальной задачей, то при госпитальных инфекциях вероятность эффективности эмпирической терапии резко снижается и соответственно возрастает значение лабораторных исследований.

2. Клиническое применение БЛА

В зависимости от химической структуры выделяют карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин). Антимикробная активность карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов одинакова, за исключением Klebsiella spp. (более активны последние). Отличительной характеристикой антимикробного спектра этих пенициллинов является активность в отношении P. aeruginosa. По действию на синегнойную палочку эти препараты располагаются в следующем порядке:
азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Основными показаниями для назначения карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов являются тяжелые госпитальные инфекции различной локализации (дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические), вызванные чувствительными микроорганизмами. Наиболее часто эти препараты (в комби

Источник

Все, что вам нужно знать про антибиотики. Часть 2. Бета-лактамы

Дорогие друзья, здравствуйте!

Сегодня мы продолжим разговор об антибиотиках, начатый в прошлый раз.

Мы с вами уже обсудили, какие средства относятся к антибиотикам, как они действуют, какие они бывают, почему возникает резистентность микробов к ним, и какой должна быть рациональная антибиотикотерапия.

Сегодня мы поговорим о двух популярных группах антибиотиков, рассмотрим их общие характеристики, показания к применению, противопоказания и наиболее частые побочные эффекты.

Сначала разберем, что такое…

Бета-лактамы

Бета-лактамы — это группы антибиотиков, в химической формуле которых имеется бета-лактамное кольцо.

Оно выглядит вот так:

Бета-лактамным кольцом антибиотик соединяется с ферментом микроба, необходимым для синтеза клеточной стенки.

После образования этого союза ее синтез становится невозможным. В результате границы бактериального дома разрушаются, в клетку начинает проникать жидкость из окружающей среды, и бактерия гибнет, даже не успевая вызвать нотариуса.

Но в прошлый раз мы с вами уже говорили, что бактерии – довольно креативные ребята, которые очень любят жизнь. Их совсем не греет перспектива лопнуть как мыльный пузырь от отека себя, любимого, когда клеточная стенка будет разрушена антибиотиком.

Чтобы не допустить этого, они придумывают различные штучки-дрючки. Одна из них – выработка ферментов (бета-лактамаз, или пенициллиназ), которые соединяются с бета-лактамным кольцом антибиотика и делают его неактивным. В результате антибиотик не может совершить свой террористический акт.

Но в микробном мире происходит все как у людей: есть бактерии более креативные и менее креативные, т.е. у одних способность к выработке бета-лактамаз выше, у других ниже. Поэтому на одни бактерии антибиотик действует, а на другие нет.

Теперь, когда я вам объяснила эти чрезвычайно важные вещи, можно переходить непосредственно к разбору групп антибиотиков.

Чаще всего из бета-лактамов врачи назначают пенициллины и цефалоспорины.

Пенициллины

Пенициллины делятся на природные и полусинтетические.

К природным относятся бензилпенициллин, бициллин, феноксиметилпенициллин.

Действуют они на очень ограниченный круг бактерий: стрептококков, вызывающих ангину, скарлатину, рожистое воспаление кожи; возбудителей гонореи, менингита, сифилиса, дифтерии.

Бензилпенициллин разрушается соляной кислотой желудка, поэтому принимать его через рот бессмысленно. Он вводится только парентерально, причем для поддержания нужной концентрации в крови его вводят каждые 4 часа.

Ну, а потом появился феноксиметилпенициллин — пенициллин для перорального применения.

Он хоть тоже не особо кислотоустойчивый, но побольше, чем бензилпенициллин.

Но на стафилококк, который является причиной многих инфекций, он по-прежнему не действует.

А все потому, что стафилококк вырабатывает те самые ферменты бета-лактамазы, которые делают антибиотик неактивным. Поэтому все природные пенициллины на него практически не влияют.

Нужно было создавать что-то, уничтожающее и этого «зверя».

Но опять возникла проблема: его активность в отношении других бактерий оказалась чисто символической. А учитывая, что идентификацию возбудителя, вызвавшего то или иное заболевание, у нас проводят редко (по крайней мере, в амбулаторных условиях), применение оксациллина вообще не оправдано.

Шли годы. Работы над пенициллинами продолжались. Каждый следующий препарат в чем-то превосходил предыдущие, но проблемы оставались.

В комбинации с оксациллином (препарат Ампиокс ) его эффективность повысилась.

Только проблема формирования резистентности бактерий к этим средствам по-прежнему сохранялась.

И тогда появились «защищенные» пенициллины, сводящие стратегию микробов на нет. Входящие в их состав дополнительные вещества связываются с бета-лактамазами бактерий, обезвреживая их.

Наиболее популярными в группе «защищенных» пенициллинов являются препараты амоксициллина с клавулановой кислотой ( Аугментин, Амоксиклав, Панклав, Флемоклав и др.).

Клавулановая кислота предлагает бета-лактамазам «руку и сердце», т.е. соединяется с ними. Те становятся «мягкими и пушистыми» и напрочь забывают о своей великой миссии сделать антибиотик неактивным.

Показания к применению пенициллинов

Друзья, чтобы не валить все в кучу, я здесь называю те показания, при которых данная группа применяется чаще всего.

Итак, вот показания к применению пенициллинов:

Наиболее частые побочные эффекты пенициллинов:

При продаже препарата амоксициллина с клавулановой кислотой рекомендуйте принимать его во время еды.

Основные противопоказания к применению пенициллинов

Назову только одно абсолютное противопоказание:

Повышенная чувствительность к пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам.

Беременные, кормящие, дети (только по назначению врача!)

Цефалоспорины

Они тоже относятся к бета-лактамным антибиотикам и тоже оказывают бактерицидное действие. По сравнению с пенициллинами они более устойчивы к бета-лактамазам, поэтому многие врачи в своих назначениях отдают предпочтение именно этой группе.

Помимо этого, они действуют на те бактерии, которые не чувствительны или слабо чувствительны к пенициллинам. В частности, они справляются со стафилококком, клебсиеллой, протеем, синегнойной палочкой и др.

Цефалоспорины были выделены из грибка Cephalosporium acremonium в середине 20-го века и тоже, как и пенициллины, случайно.

Сейчас известно уже 5 поколений цефалоспоринов. Зачем их столько наоткрывали, спросите вы?

Да все затем же: чтобы получить идеальный цефалоспорин, который бы отвечал всем потребностям врачей и пациентов.

Но нет предела совершенству, и мне думается, что эта работа никогда не закончится.

Посмотрите примеры цефалоспоринов разных поколений:

Друг от друга поколения отличаются спектром действия и уровнем антимикробной активности.

Например, первые поколения хорошо действуют на грамположительные бактерии и слабоваты для грамотрицательных.

А последние представители цефалоспоринов активны в отношении широкого спектра и грамположительных бактерий, и грамотрицательных.

Кстати вы помните, что такое грамположительные и грамотрицательные бактерии?

Тогда добавлю в наш разговор капельку микробиологии.

Что такое грамположительные и грамотрицательные бактерии?

Давным-давно, в 19 веке в Дании жил да был биолог по фамилии Грам. И вот однажды, в один прекрасный для всей медицинской науки день, он провел некий эксперимент, особым образом окрасив группу бактерий.

До него многие ученые пытались как-то систематизировать эту недружественную человеку компанию микроорганизмов, но из этого ничего путного не выходило.

А тут… Свершилось! В результате одна часть бактерий окрасилась в ярко-фиолетовый цвет (их назвали по автору грамположительными), а другие остались бесцветными (грамотрицательные), и для окрашивания последних понадобился дополнительный краситель. На картинках грам-положительные бактерии изображают фиолетовыми или синими, а грам-отрицательные – розовыми:

Оказалось, что грамположительные микробы имеют более толстую клеточную стенку, которая хорошо впитывает краситель.

У грамотрицательных бактерий клеточная стенка более тонкая, но зато в ней содержатся липополисахариды, которые придают ей особую прочность и защищают от проникновения в нее антибиотиков, слюны, желудочного сока, лизоцима. Поэтому грамотрицательные бактерии более устойчивы к действию антибиотиков.

Посмотрите на представителей тех и других:

Но вернемся к разговору о препаратах цефалоспоринового ряда.

Отличаются они и биодоступностью. Например, у цефиксима (Супракс) она составляет 40-50%, а у цефалексина достигает 95%.

Различно и их поведение в организме. К примеру, препараты 1 поколения плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому их не используют при менингитах, а препараты 3 поколения в этом деле преуспели больше своих собратьев по фарм. группе.

Так что выбор цефалоспорина напрямую зависит от возбудителя, клинической ситуации и тяжести заболевания.

Показания к применению цефалоспоринов

Цефалоспорины 1 поколения применяются чаще всего в следующих случаях:

Цефалоспорины 2 поколения :

Цефалоспорины 3 поколения :

Цефалоспорины 4 поколения :

Цефалоспорины 5 поколения :

Общие противопоказания к назначению цефалоспоринов

Наиболее частые побочные эффекты

Антациды уменьшают всасывание пероральных цефалоспоринов в желудочно-кишечном тракте, поэтому между приемом антацида и цефалоспорина должно пройти не менее 2 часов.

Беременные, кормящие, дети (строго по назначению врача!)

На сегодня мы, пожалуй, наш разговор закончим.

Непростое это дело – разбирать антибиотики.

В следующий раз мы эту тему продолжим.

Если хотите что-то добавить, прокомментировать, спросить – пишите в окошечке комментариев внизу.

А я с вами прощаюсь.

До следующей встречи на блоге «Аптека для человека!».

С любовью к вам, Марина Кузнецова

P.S. Буду признательна, если Вы кликните по кнопкам соц. сетей, которые видите ниже, дабы поделиться ссылкой на статью со своими коллегами.

А если Вы еще не подписаны на новые статьи блога, то Вы можете сделать это прямо сейчас. Это займет не более 3 минут.

Форма подписки имеется в конце каждой статьи и в верхней части страницы. Введите свои имя и e-mail в форму и следуйте инструкциям.

После подписки к Вам на почту придет письмо со ссылкой на скачивание полезных для работы шпаргалок. Если вдруг Вы его не получили, проверьте папку «спам» или напишите мне, разберемся.

Дорогие мои читатели!

Если статья вам понравилась, если вы хотите что-то спросить, дополнить, поделиться опытом, вы можете это сделать в специальной форме ниже.

Буду вам крайне признательна, если вы поделитесь ссылкой на эту статью со своими друзьями и коллегами в социальных сетях.

Просто нажмите на кнопки соц. сетей, в которых вы состоите.

Кликанье по кнопкам соц. сетей повышает средний чек, выручку, зарплату, снижает сахар, давление, холестерин, избавляет от остеохондроза, плоскостопия, геморроя!

Источник

• ← Что такое бета лактамный антибиотик
• Что такое бета лактоглобулин →