Что такое бета лактамное кольцо

ß-Лактамы

СТАЙЛАБ предлагает тест-системы для определения бета-лактамных антибиотиков в различных пробах, а также стандарты бета-лактамных антибиотиков.

К бета-лактамным антибиотикам относятся пенициллины, монобактамы, карбапенемы и цефалоспорины. Некоторые из этих антибиотиков имеют природное происхождение, другие же были синтезированы в искусственных условиях. И природные, и синтетические бета-лактамы обладают схожей структурой: в молекулах этих веществ есть бета-лактамное кольцо. Это свойство позволяет определять содержание суммы этих антибиотиков в пробе, что удобно при скрининге.

Организмы, синтезирующие бета-лактамные антибиотики, с древних времен использовались человеком для обработки ран. В записях, найденных в Китае и относящимся приблизительно к 3000-м годам до нашей эры рассказывается, как использовать в этих целях плесневелые соевые бобы. В качестве лекарств применяли и другие продукты, зараженные плесневыми грибами. Но понять, какие именно вещества обладают антибиотическим эффектом, удалось только в XX веке, когда химик Александр Флеминг выделил пенициллин из культуры плесневых грибов Penicillium notatum. Пенициллин был первым антибиотиком, полученным человеком и первым из бета-лактамных антибиотиков.

Бета-лактамы имеют очень широкий спектр действия: они эффективны против множества микроорганизмов, в том числе стрептококков, стафилококков, кишечной палочки, а также цианобактерий (сине-зеленых водорослей, живущих в водоемах). Эти антибиотики позволили снизить смертность от таких заболеваний, как дифтерия, менингиты, боррелиоз, ангина, сибирская язва, скарлатина и других болезней. Однако бактерии могут вырабатывать резистентность к ним, в том числе, и перекрестную. Это связано со сходством механизмов действия у антибиотиков этой группы: все они нарушают синтез клеточной стенки бактерий и препятствуют их делению. Такую устойчивость выработал метициллин-резистентный стафилококк (MRSA). Вначале эти бактерии вызывали сепсисы и пневмонии в больницах, а затем стали причиной сложноизлечимых кожных инфекций, распространявшихся вне медицинских учреждений. В настоящее время к этим антибиотикам устойчивы многие бактерии.

Чтобы увеличить эффективность бета-лактамов их иногда используют в сочетании с ингибиторами бактериального фермента бета-лактамазы, который позволяет микроорганизмам обезвреживать эти антибиотики.

Бета-лактамные антибиотики неэффективны против хламидий, риккетсий и других внутриклеточных паразитов, а микобактерии (возбудители туберкулеза и других заболеваний) устойчивы к воздействию этих веществ из-за особенностей состава клеточной стенки.

Бета-лактамные антибиотики используются не только для лечения заболеваний у человека, но и в животноводстве. Их применяют для профилактики и лечения сальмонеллеза, рожи, дизентерии, копытной гнили. Некоторые бета-лактамы, например, амоксициллин, подходят для лечения бронхитов и пневмоний. Пенициллин и другие антибиотики применяют для лечения маститов у коров.

Некоторые бета-лактамы, например, ампициллин и амоксициллин, не разрушаются в желудке и хорошо всасываются в кишечнике. Другие, такие, как пенициллин, напротив, всасываются плохо и частично разрушаются. В основном эти вещества способны проникать в ткани. Многие из них преодолевают плацентарный барьер, а также выделяются с молоком.

Аллергические реакции являются достаточно частым осложнением при использовании бета-лактамных антибиотиков. Особенно чувствительны к этим веществам дети, у которых они способны вызвать аллергию даже при первом применении.

К другим побочным эффектам бета-лактамов относят возникновение кандидозов (грибковых инфекций), поскольку эти антибиотики уничтожают нормальную микрофлору, тем самым освобождая место для патогенных грибков и бактерий.

Технические Регламенты Таможенного Союза ТР ТС 021/2011 («О безопасности пищевой продукции») и ТР ТС 033/2013 («О безопасности молока и молочной продукции») устанавливают максимально допустимую концентрацию пенициллина в молоке на уровне 4 мкг/л. Для амоксициллина, ампициллина и других пенициллиновых антибиотиков «Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащих санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» определяют максимальное содержание как 30 мкг/л. С актуальными законодательными нормативами можно ознакомиться на сайте compact24.com.

Для анализа бета-лактамов в пробах используют микробиологические методы анализа. Однако в качестве скринингового метода удобно использовать иммунохроматографические методы. Они позволяют быстро оценить содержание антибиотиков в пробе и очень просты.

Источник

бета-лактамы

, PharmD, University of Washington School of Pharmacy

Бета-лактамы – антибиотики, у которых есть кольцевое ядро бета-лактама. Подклассы включают:

Все бета-лактамы инактивируют ферменты, необходимые для синтеза клеточной стенки бактерий.

Бета-лактамазы

Бета-лактамазы – это ферменты, продуцируемые бактериями, которые расщепляют бета-лактамное кольцо, инактивируя тем самым бета-лактамные антибиотики. Некоторые бета-лактамазы кодируются мобильными генетическими элементами (например, плазмидами). Другие кодируются генами, расположенными в хромосомах.

Существует множество различных типов бета-лактамаз. Не все они активны против всех бета-лактамных антибиотиков и поэтому на основе их сродства к определенным бета-лактамам широко классифицируются на несколько основных групп:

AmpC бета-лактамазы: цефалоспорины, цефамицины, монобактамы, пенициллины

Бета-лактамазы расширенного спектра действия: пенициллины расширенного спектра действия (например, пиперациллин), большинство цефалоспоринов, монобактамы

Металло-бета-лактамазы: карбапенемы плюс все другие бета-лактамы, за исключением монобактама азтреонама (обратите внимание, эти ферменты не подавляются ингибиторами бета-лактамазы)

Пенициллиназы: пенициллины узкого спектра

Сериновые карбапенемии: карбапенемы плюс все другие бета-лактамы

Бета-лактамазы AmpC обычно кодируются хромосомами и, как правило, производимые Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia, Morganella и Pseudomonas aeruginosa Выработка AmpC изменчива и индуцируется воздействием бета-лактамов, поэтому при тесте на минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) некоторые из этих микроорганизмов могут ошибочно казаться чувствительными к цефалоспоринам 3-го поколения.

В некоторых микроорганизмах, таких как Stenotrophomonas maltophilia, металло-бета-лактамазы могут кодироваться на хромосомном уровне, а в некоторых они могут быть приобретеными, как это происходит с различными грамотрицательными микроорганизмами, включая Klebsiella, Pseudomonas, и Acinetobacter.

Пенициллиназы представляют собой ферменты узкого спектра действия, продуцируемые различными микроорганизмами, включая стафилококки, такие как Staphylococcus aureus.

Сериновые карбапенемазы, такие как опосредованные плазмидой Klebsiella pneumoniae карбапенемазы (КПК), чаще всего вырабатываются K. pneumoniae, но также были зарегистрированы и у других видов энтеробактерий.

Ингибиторы бета-лактамазы являются препаратами, блокирующими активность определенных бета-лактамаз, и поэтому иногда комбинируются с бета-лактамными антибиотиками. К ним относятся:

Клавуланат, сульбактам, тазобактам: эти препараты блокируют пенициллиназы, но не AmpC или карбапенемазы. Они также блокируют некоторые БЛРС in vitro, но большинство комбинаций, которые включают эти препараты, не являются клинически достоверными против продуцентов БЛРС.

Авибактам, релабактам, ваборбактам: данные препараты блокируют БЛРС, большинство сериновых карбапенемаз, включая карбапенемазу Klebsiella pneumoniae (KPC), и бета-лактамазы типа AmpC, но не металло-бета-лактамазы.

Авибактам: этот препарат также блокирует некоторые карбапенемазы группы ферментов oxacillinase.

Источник

Препараты с бета-лактамными кольцами

В группу препаратов с бета-лактамными кольцами входят пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и другие антибиотики, молекулы которых содержат в своей структуре общий фрагмент — бета-лактамное кольцо. Это препараты с довольно высокой противомикробной активностью, однако к ним быстро развивается устойчивость.

Пенициллин — продукт жизнедеятельности различных грибов рода Penicillium. Он нарушает синтез клеточной стенки бактерий и вызывает растворение микроорганизмов. Эффективен в отношении грамположительных бактерий, спирохет и некоторых актиномицетов. Количество антибиотиков данной группы достаточно велико. Одним из наиболее часто назначаемых пенициллинов является ампициллин. Это антибиотик широкого спектра действия, так как действует и на грамположительные, и на грамотрицательные микроорганизмы. Выделяется в основном почками, частично выводится с желчью, у кормящих матерей — с молоком.

Ампициллин — лекарственное средство, показанное при пневмонии, бронхопневмонии (воспалении бронхов и легких), ангине, перитоните (воспалении брюшины при попадании в нее содержимого желудка или кишечника, например при прободении язвы или разрыве аппендикса), холецистите (воспалении желчного пузыря), сепсисе (заражении крови микробами из очага гнойного воспаления), кишечных инфекциях, абсцессах (гнойных воспалениях) легких, послеоперационных инфекциях мягких тканей и других инфекциях, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.

Ампициллин очень эффективен при инфекциях мочевых путей, вызванных кишечной палочкой, протеем, энтерококками или смешанной инфекцией, так как он в неизменном виде и в высоких концентрациях выделяется с мочой, то есть проходит вдоль мочеполовой системы, оказывая свое лечебное действие. Кроме того, препарат весьма эффективен при гонорее.

Средняя дозировка для взрослых больных составляет 0,25 г ампициллина 4 раза в сутки за час до принятия пищи. Для лечения инфекционных заболеваний органов пищеварения следует принимать по 1/2 г 4 раза в день. При не слишком тяжелых инфекционных заболеваниях взрослым больным следует вводить внутримышечно от 250 до 500 мг ампициллина 1 раз в 6 часов.

Ампициллин противопоказан при индивидуальной непереносимости препаратов группы пенициллинов, карбапенемов, цефалоспоринов, тяжелы заболеваниях печени, лимфолейкозе, мононуклеозе, тяжелых болезней органов пищеварения, в период лактации, для детей первого месяца жизни.

При приеме ампициллина возможны побочные действия: высыпания на коже, воспаление слизистой глаз, отек гортани, нарушение микрофлоры кишечника, появление язвочек на слизистой рта, неприятные ощущения в полости рта, в области эпигастрии, понос, мигренеподобная боль, дрожание конечностей, самопроизвольные сокращения мускулатуры конечностей (только во время лечения большими количествами препарата).

При лечении ампициллином не следует допускать превышения дозы. При передозировке могут наблюдаться понос, рвота. При длительном лечении ампициллином в ослабленном организме возможно развитие суперинфекции (тяжелая, стремительно развивающаяся форма инфекционного заболевания, вызванная устойчивыми к препарату микроорганизмами, ранее находившимися в организме, но не проявлявшими себя).

К другим бета-лактамным антибактериальным препаратам относятся цефалоспорины.

По химической структуре они во многом схожи с пенициллинами, но имеют более широкий спектр действия по отношению к грамотрицательным бактериям. В настоящее время существует четыре поколения дефалоспоринов.

Препараты первого поколения (цефазолин, цефалексин) хорошо проявляют себя в борьбе со стафилококками.

Второе поколение (цефуроксим) имеет в списке заслуг борьбу с эшерихиями (например, кишечной палочкой, которая может вызывать циститы, молниеносную диарею и другие заболевания), клебсиеллами и протеями (вызывают пневмонию, конъюнктивиты, менингиты, сепсис, острые кишечные и урогенитальные инфекции, в том числе у новорожденных, ослабленных и пожилых лиц).

Препараты третьего поколения (цефотаксим, цефтриаксон) характеризуются более широким спектром действия, особенно в отношении грамотрицательных бактерий.

Изюминкой препаратов четвертого поколения (цефепим) является высокая эффективность в отношении анаэробных бактерий.

Цефалоспорины, принимаемые внутрь, хорошо всасываются в ЖКТ. При внутримышечных инъекциях они также очень эффективны. Препараты, особенно третьего поколения, а также цефепим, относящийся к четвертому поколению, способны проникать в мозг и создавать терапевтические концентрации в спинно-мозговой жидкости, что важно в борьбе с бактериальными воспалениями мозга.

Большинство цефалоспоринов практически не разрушается в организме. Выделяются они преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие концентрации препаратов, что дает возможность применять их для лечения урогенитальных инфекций. Почти все препараты быстро выводятся из организма, поэтому принимать такие таблетки придется часто, но некоторые (цефтрибутен, цефтриаксон), наоборот, выводятся медленно (3 и 8 часов соответственно), поэтому их нужно принимать всего 1 раз в день, что, конечно, значительно удобнее.

Аллергические реакции на цефалоспорины проявляются реже, чем на пенициллины.

Беременным эти препараты обычно не назначают, так как вопрос о том, влияют ли данные средства на развитие плода, изучен недостаточно.

Побочные реакции при приеме цефалоспоринов: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок, судороги (при использовании высоких доз у пациентов с нарушениями функции почек), повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона), в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. Цефо-перазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям. Цефтриаксон в высоких дозах — холестаз и псевдохолелитиаз, боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Местные реакции: болезненность и инфильтрат при внутримышечном введении, флебит — при внутривенном введении.

Карбапенемы — немногочисленная группа лекарственных средств, применяемых для лечения у детей и взрослых следующих серьезных инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными к препарату возбудителями: пневмоний, инфекций брюшной полости, септицемий, менингита, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания тазовых органов), инфекций моче-выделительной системы, кожи и мягких тканей. Лекарства могут назначаться отдельно либо в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами, аминогликозидами, цефалоспоринами пли полусинтетическими пенициллинами.

Как правило, врачи сразу не назначают карбапенемы, а держат их «про запас», если другие антибиотики не помогут, но в некоторых особо опасных, угрожающих жизни инфекциях именно их назначают в первую очередь. Препараты данной группы вводятся исключительно инъекционно.

Рассмотрим комбинированный препарат имипенем + циластатин. Его вводят внутривенно: взрослым 0,5–1,0 г каждые 6–8 часов (но не более 4,0 г в сутки), старше 3 месяцев при массе тела менее 40 кг — 15–25 мг/кг каждые 6 часов, более 40 кг — как у взрослых (но не более 2,0 г в сутки); внутримышечно взрослым 0,5–0,75 г каждые 12 часов.

Карбапенемы хорошо распределяются в организме, а при воспалении оболочек мозга способны проникать в головной мозг. Они выводятся почками в неизмененном виде. Поэтому при почечной недостаточности препараты назначают осторожно и тщательно контролируют дозировки.

Из побочных эффектов необходимо отметить аллергические реакции, которые являются перекрестными внутри группы и в 50 % случаев — с пенициллинами. Это значит, что при наличии аллергии на пенициллины велика вероятность возникновения аллергии на карбапенемы.

Источник

Что такое Бета-лактамазы?

Основным механизмом устойчивости бактерий к бета-лактамным антибиотикам является синтез разнообразных бета-лактамаз (пенициллиназ, цефалоспориназ и т.п.).
Согласно определению Комитета по номенклатуре Международного биохимического общества, бета-лактамазы классифицируются как «ферменты, осуществляющие гидролиз амидов, амидинов и других C–N связей …, выделенные на основании субстрата – … циклических амидов».
Термин «бета-лактамазы» является, таким образом, функциональным и объединяет различные бактериальные ферменты, способные расщеплять бета-лактамные антибиотики, содержащие в своей структуре циклическую амидную связь.
Большинство известных бета-лактамаз проявляет выраженную структурную гомологию с пенициллин-связывающими белками (ПСБ), что свидетельствует об эволюционной взаимосвязи между ферментами этих групп. Подобно ПСБ, бета-лактамазы, содержащие остаток серина в активном центре, взаимодействуют с бета-лактамными антибиотиками с образованием эфирного комплекса. Однако в случае бета-лактамаз этот комплекс быстро расщепляется с высвобождением нативного фермента и инактивированной молекулы субстрата.
Отсутствие эффекта при применении бета-лактамных антибиотиков в лечении пациентов в ряде случаев связано с двумя причинами:
1. Наличие биологической резистентности, связанной с разрушением бета-лактамных антибиотиков в сыворотке крови и других биологических жидкостях (плевральная жидкость, перитонеальная жидкость и др.) под воздействием бета-лактамазной активности, обусловленной альбуминовой и глобулиновой фракциями.
2. Наличие микробиологической резистентности, обусловленной разрушением антибиотиков в биологических жидкостях, связанной с активным ростом и размножением микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы, разрушающие бета-лактамное кольцо, являющееся основой структуры бета-лактамных антибиотиков (спинномозговая жидкость, мокрота, моча, слюна, плевральная жидкость, перитонеальная жидкость, суточная культура посевов инфицированного материала).
Способность к продукции бета-лактамаз в различных концентрациях выявляется у множества бактерий, как грам (+), так и грам (-). Практически все бактерии способны синтезировать данные ферменты. Микроорганизмы могут иметь природную способность продуцировать бета-лактамазы благодаря наличию соответствующих генов в своей хромосоме, либо приобретают данную возможность после успешной трансдукции ДНК от другого микроорганизма (обычно в составе перевиваемых R-плазмид). На данный момент выявлены 4 основных класса бета-лактамаз — А, В, С и D. Природная либо приобретенная способность продуцировать бета-лактамазы является основным механизмом постоянно возрастающей резистентности бактерий к данному классу антибактериальных препаратов, что приводит к клинической неэффективности использования антибиотиков и связанному с этим возникновению осложнений, ухудшению прогноза заболеваний, удлинению сроков лечения и госпитализации пациентов. Общепризнанно, что формирование новых бета-лактамаз с измененными структурой и механизмом действия — наиболее распространенный механизм адаптации микроорганизмов к введению в клиническую практику новых бета-лактамных препаратов т.е., фактически, ответ бактерий на эволюционное давление, создаваемое применением соответствующих схем терапии, особенно среди грам (-) бактерий.

Тест-система «БиоЛактам», разработанная учреждением образования «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», предназначена для определения и количественной оценки бета-лактамазной активности биологических субстратов, что необходимо для решения вопроса о целесообразности применения бета-лактамных антибиотиков в лечении пациентов.

В основе функционирования тест-системы «БиоЛактам» лежит методика, базирующаяся на изменении окраски синтетического антибиотика цефалоспоринового ряда при распаде его бета-лактамной связи. При этом происходит батохромный сдвиг в хромофорной системе молекулы, и окраска реакционной смеси меняется с желтой на красно-оранжевую. Максимум поглощения продукта реакции меняется с 390 нм на 486 нм, что и делает возможным спектрофотометрическую детекцию. Бета-лактамазная активность оценивается в % распада стандартного количества используемого цефалоспорина, вносимого в пробу.

Сыворотка крови исследуемых пациентов отделяется центрифугированием цельной свежеполученной крови, выдержанной в холодильной камере при +4°С в течение 4-6 часов для образования фибринного сгустка, при 3000 об/мин в течение 15 минут.

Сывороточная бета-лактамазная активность зависит от рН, температуры (при повышении температуры до 39-40°С существенно возрастает) и ионной силы раствора (снижается при повышении ионной силы выше уровня, типичного для плазмы крови).
Как правило, определяется группа лиц с высокой (более 68,2%) бета-лактамазной активностью сыворотки крови или перитонеальной и плевральной жидкостей, тяжелым течением инфекционных заболеваний бактериальной природы, значительной продолжительностью антибактериальной терапии, частой сменой антибиотиков и нередким назначением антибактериальных препаратов резерва всех групп. Определение бета-лактамазной активности тест-системой «БиоЛактам» характеризуется высокой чувствительностью (70%), специфичностью (90%) и воспроизводимостью.

Определение биологической и микробиологической резистентности к бета-лактамным антибиотикам в ранние сроки заболевание позволяет своевременно провести коррекцию лечения и снизить частоту необоснованного назначения бета-лактамных антибиотиков на 20-30%, что приведет к сокращению сроков госпитализации профильных пациентов и существенной экономии денежных средств.
Министерство здравоохранения Республики Беларусь рекомендует организациям здравоохранения перед назначением антибактериальной терапии рассматривать необходимость определения уровня бета-лактамазной активности.

Врач лабораторной диагностики ЦДЛ

Новополоцкой городской больницы

Васильева С.Г.

Приемная главного врача
(+375 214) 50-62-70
(+375 214) 50-62-11 (факс)

Канцелярия
(+375 214) 50-15-39 (факс)

Источник

Как бактерии развивают устойчивость к антибиотикам и почему это так важно

Врачи предупреждают, что если не принимать меры, к 2050 году 10 000 000 человек в мире будут умирать от бактерий, которые стали устойчивыми к антибиотикам.

Именно по этой причине ВОЗ призывает все страны участвовать в борьбе с ростом резистентности к антибиотикам. Что касается России, то у нас уже разработан план мероприятий на 2019–2024 годы, в котором предусмотрены соответствующие шаги.

Но что еще важно знать о проблеме? «Аргументы и Факты» пригласили известных врачей, экспертов и ученых для обсуждения — и вот к каким выводам они пришли.

Как бактерии становятся устойчивыми

Заведующий кафедрой фармакологии Института клинической медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, доктор медицинских наук Владимир Фисенко рассказал, что бактерии, как и любые микроорганизмы, стремятся избежать гибели, используя разные механизмы для этого.

Создание новых антибиотиков направлено во многом на преодоление этих механизмов защиты бактерий.

С чего все началось

Генеральный секретарь Российского научного медицинского общества терапевтов, заместитель начальника управления науки ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, главный внештатный специалист-пульмонолог Министерства здравоохранения РФ по ЦФО Андрей Малявин заострил внимание на двух проблемах, которые привели к существенному росту антибиотикорезистентности.

Например, во Франции из-за этого синтетические антибактериальные средства – фторхинолоны — стали неэффективны при лечении пневмонии (воспаление легких). В России при этой инфекции активно использовали антибиотики из группы макролидов, и к ним пневмококки стали устойчивы. В новых рекомендациях для врачей по лечению пневмонии, снова советуем начинать лечение с пенициллинов, они сохранили свою эффективность.

Какие меры будут предпринимать

«Проблема устойчивости к антибиотикам имеет глобальное значение, — подчеркнула представитель ВОЗ в РФ, доктор Мелита Вуйнович. — Это очень важные и полезные лекарства, но только тогда, когда применяются рационально и по назначению. Сегодня в мире каждый год из-за инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к антибиотикам, погибает 700 тысяч человек.

Важно, что стратегия «Единого здоровья» — единственно возможная мера для сохранения эффективности антибиотиков. Она охватывает сферы защиты здоровья людей, животных и окружающей среды, и разработана ВОЗ, FAO (Продовольственная организация ООН) и OIE (Всемирная организация по охране здоровья животных).

Один из эффективных способов защиты человека от резкого роста устойчивых бактерий, запрет на использование антибиотиков в качестве стимуляторов роста в животноводстве и применение их для лечения в сельском хозяйстве только в исключительных случаях. Конечно, необходимо правильное и рациональное использование антибиотиков в лечении человека».

Источник