Что такое бензодиазепиновые рецепторы

Что такое бензодиазепиновые рецепторы

Пентамерный комплекс субъединицы, образующий рецептор/ионный канал, содержит участок с высоким аффинитетом к бензодиазепинам вместе с участком, связывающим ГАМК. Объединение агонистов бензодиазепина аллостерически улучшает связывание ГАМК и его действие на канал. Типичным представителем бензодиазепинов является диазепам. У барбитуратов тоже имеются аллостерические участки связывания белка хлорного канала. Их действие заключается в повышении среднего времени открытия канала при стимуляции ГАМК.

Бензодиазепины характеризуются широким спектром действия: они вызывают седативное, снотворное, анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действие и могут использоваться в качестве вводного наркоза. Особое значение при использовании бензодиазепинов имеет широкая граница безопасности. При терапевтических дозах они не влияют ни на управление дыхательным центром, ни на сердечно-сосудистую регуляцию. Благодаря этим благоприятным свойствам бензодиазепины доказали свою эффективность при различных показаниях.

В низкой дозе они успокаивают беспокойных или возбужденных пациентов и уменьшают тревогу даже в случае, если ее причины сохраняются. Бензодиазепины широко используется в качестве снотворных средств. В этом случае предпочтение отдается веществам, которые полностью выводятся за ночь (тетрациклические вещества, например, триазолам, бротизолам, алпразолам). При более длительной анксиолитической терапии следует выбирать вещества, которые медленно выводятся и обеспечивают постоянный уровень в крови (диазепам).

При психосоматических реакциях бензодиазепины оказывают успокаивающее действие. Поэтому он представляют особую ценность при сверхострых ста днях заболевания (инфаркт миокарда) или тяжелых травмах. Эпилептический статус служит показанием к парентеральному введению. Кроме того, бензодиазепины можно использовать и при длительном лечении некоторых форм эпилепсии, если потребуется, в сочетании с другими противосудорожными средствами. Быстро выводимые бензодиазепины подходят для в/в вводного наркоза.

Длительное применение бензодиазепинов вызывает изменения личности, характеризующиеся ослаблением реакции. При этом пациенты ведут себя безразлично и не способны адекватно реагировать. При приеме бензодиазепинов следует отказаться от выполнения любых задач, требующих быстрых и целенаправленных действий, и это не только управление транспортным средством.

а) Антагонист бензодиазепинов. Флумазенил обладает высоким аффинитетов к рецепторам бензодиазепина, но не действует как агонист. Следовательно, эти рецепторы остаются занятыми и недоступными для агонистов бензодиазепина. Флумазенил является специфическим антидотом и успешно используется для устранения токсичности или седации бензодиазепина. В случае введения флумазенила пациентам, страдающим от бензодиазепиновой зависимости, могут появиться симптомы отмены.

Флумазенил выводится относительно быстро (t_1/2 1 ч). Поэтому необходимую дозу 0,2-1 мг в/в следует повторять соответствующее количество раз в случае, когда токсичность вызвана длительно действующими бензодиазепинами.

б) Фармакокинетика бензодиазепинов. Типичный путь метаболизма бензодиазепинов на примере диазепама показан на рисунке ниже: в первую очередь происходит удаление метиловой группы на атоме азота в положении 1 с параллельным или последующим гидроксилированием атома углерода в положении 3. В результате получается оксазепам. Эти промежуточные метаболиты биологически активны. Только после конъюгации гидроксильной группы (положение 3) с глюкуроновой кислотой вещество становится неактивным и, будучи гидрофильной молекулой, легко выводится почками. Метаболическое разрушение десметилдиазепама (нордиазепама) является самым медленным этапом (t_1/2 30-100 ч).

Вещества с коротким периодом полураспада получаются в результате введения дополнительного азотосодержащего кольца, несущего метиловую группу, которая быстро гидроксилируется. Мидазолам, бротизолам и триазолам относятся к этой группе тетрациклических бензодиазепинов. Последние два используются в качестве снотворных средств, тогда как мидазолам при в/в введении применяется для вводного наркоза.

Другой возможный путь получения веществ с промежуточной продолжительностью действия заключается в замене атома хлора в диазепаме на концевую группу-NO₂ (быстро восстановленный до аминогруппы с немедленным ацетилированием) или на атом брома (который вызывает расщепление кольца в организме). В этих случаях биологическая инактивация опять же представлена одноэтапной реакцией.

в) Риск развития зависимости от антидепрессантов. Длительное регулярное использование бензодиазепинов приводит к развитию физической зависимости. У длительно действующих веществ, которые первые поступили в продажу, данная проблема была менее очевидно в сравнении с другими вызывающими зависимость препаратами из-за позднего появления симптомоd отмены (решающий критерий зависимости). К симптомам зависимости относятся беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, тревога, бессонница, а в некоторых случаях или у чувствительных пациентов даже судороги.

Эти симптомы практически не отличаются от тех, которые считаются показаниями к применению бензодиазепинов. Реакции отмены у бензодиазепинов более вероятно встречаются после резкого прекращения длительного введения или приема избыточной дозы и более выражены у короткодействующих веществ, но также могут появиться после отмены терапевтических доз, вводимых не более чем 1-2 нед.

В таблице на рисунке ниже показаны периоды полувыведения отдельных бензодиазепинов. В данной группе препаратов особенно сложно найти соответствие между правильно выбранным t_1/2 и фармакологической продолжительностью действия, т. к. они редко совпадают. Этот терапевтический опыт частично объясняется тем фактом, что кривые «доза—ответ» не зависят просто от концентрации, т. к. препараты неэффективны в диапазоне низких доз. Более того, реактивность органа-мишени может быстро измениться. К примеру, определенная доза снотворного вводится на ночь, когда считается, что головной мозг готов ко сну.

При введении такой же дозы утром после длительного восстанавливающего сна препарат не вызывает действия. Поэтому информация относительно t_1/2 или продолжительности действия бензодиазепинов является лишь общей рекомендацией.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня?

ФГБУ «Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ»

РЕЗЮМЕ: В статье дан обзор исследований эффективности и безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов (БТ) при тревожном синд­роме и отдельных тревожных расстройствах, включая паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социально­фобическое расстройство и тревожно-депрессивные состояния. Приведены краткие сведения о ГАМКергической системе как мишени действия Бт, фармакокинетические и фармакодинамические показатели препаратов этой группы. Подробно рассматриваются многочисленные клини­ческие эффекты БТ, в том числе побочные эффекты и формирование зависимости. Большая часть статьи посвящена практическим аспектам применения БТ в комплексной терапии тревожных расстройств, включая их достоинства и недостатки; даны рекомендации по минимизации риска развития зависимости.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Появление группы бензодиазепиновых транкви­лизаторов (БТ) в конце 50-х годов прошлого века, начавшееся с открытия хлордиазепоксида [36], принципиально изменило терапевтический подход к лечению тревоги и нарушений сна и практически полностью вытеснило применявшиеся ранее в этих целях барбитураты. БТ оказались особенно востре­бованными в области пограничной психиатрии (ге­нерализованное тревожное расстройство (ГТР), различные невротические, психастенические, тре­вожно-невротические состояния и др.). В отличие от препаратов, используемых до появления БТ (преж­де всего барбитураты, мепробамат, нейролептики), в распоряжении психиатров оказались препараты с селективным анксиолитическим эффектом и ши­роким терапевтическим индексом. Многочисленные исследования показали высокую эффективность БТ при тревожном синдроме с наступлением эффекта уже в первую неделю лечения. По самой скромной оценке, БТ во всем мире за последние 25 лет прини­мало около полумиллиарда человек [24].

Несмотря на участие других механизмов в пато­генезе тревоги, влияние на ГАМКергическую систему остается незаменимым способом быстрого контроля тревожной симптоматики. Фактически БТ усилива­ют тормозное влияние ГАМКергических вставочных нейронов на возбуждающие амигдалярные нейроны и препятствуют выбросу глутамата. Любопытно, что аналогичное опосредованное действие на ГАМКерги­ческие вставочные нейроны оказывают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) путем стимуляции серотониновых рецепторов, рас­положенных на этих нейронах. Механизм действия БТ показан на рис. 1.

Среди БТ наиболее распространенными и по­пулярными являются 1,4-бензодиазепины. К этой группе относятся хлордиазепоксид, лоразепам, клоназепам, нитразепам, диазепам, медазепам и фена­зепам.

Важнейшим психофармакологическим пара­метром, определяющим клинические показания к применению БТ, служит период полувыведения из организма. По периоду полувыведения БТ делятся на короткие (до 5 ч), средние (5-24 ч) и длительные (более 24 ч). Клинические эффекты БТ различаются в зависимости от двух фармакокинетических пока­зателей: начала эффекта и периода полувыведения. Эти данные приведены в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительные фармакокинетические параметры бензодиазепиновых транквилизаторов [10]

Генерическое название

Время абсорбции при приеме внутрь ^ ч

Период

полувыведения,

Бензодиазепины с быстрым временем создания максимальной концентрации в плазме крови и корот­ким периодом полувыведения, как правило, эффек­тивны для кратковременного купирования острых состояний, а БТ с длительным периодом выведения успешно применяются при стойких формах трево­ги (например, ГТР). В связи с этим каждый БТ име­ет свой индивидуальный клинический профиль, что определяет показания к его применению. Эти данные приведены в табл. 2.

Таблица 2. Влияние периода полувыведения БТ на их использование в клинической практике

Длительный период полувыведения

Короткий период полувыведения

Преимущества

Недостатки

Преимущества

Недостатки

Менее частый прием

Кумуляция (проблема для пожилых больных)

Более частый прием препаратов

Отсутствие рецидивов тревоги и бессонницы в промежутках между приемами

При лечении бессонницы высокий риск седации на следующий день после приема препарата

При длительном использовании снотворных реже развивается дневная сонливость

Рецидивы бессонницы (особенно после применения высокопотентных препаратов несколько ночей подряд)

Менее выраженные симптомы отмены

Рецидивы тревоги по утрам и в промежутках между приемами (для высокопотентных препаратов)

По клиническому действию транквилизаторы де­лятся на большие и малые (дневные), а также на анксиолитики и гипнотики.

Соотношение всех этих клинико-фармакологи­ческих свойств в спектре действия отдельного пре­парата определяет особенности его психотропного эффекта, клинические показания и побочное дей­ствие. В зависимости от преобладания в спектре того или иного компонента действия выделяют БТ с преимущественно противотревожным действием (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам, клозепам, медазепам, алпразолам, грандаксин), БТ с преимущественно снотворным действием (нитразепам, флунитразепам, темазепам, триазолам, мидазолам, эстазолам) и БТ с преимущественно противосудорожным действием (клоназепам).

Наиболее мощными БТ с сильным противотре­вожным эффектом являются лоразепам (короткий период полувыведения), клоназепам, диазепам (осо­бенно в инъекционной форме), феназепам и алпра­золам. Высокопотентные БТ обычно назначают ко­роткими (1-2 недели) курсами. Это связано с тем, что для препаратов с коротким периодом полувыведе­ния значительно быстрее формируется зависимость и чаще встречается выраженный синдром отмены. Исключение составляет отечественный транквили­затор феназепам, который, обладая самым длитель­ным периодом выведения и мощным анксиолити­ческим действием, значительно реже дает синдром отмены [5, 12]. Другая группа БТ обладает умерен­ным аксиолитическим эффектом (хлордиазепоксид, клобазам, медазепам, оксазепам, тофизепам), они оказывают меньшее седативное и миорелаксирующее влияние, поэтому их иногда называют дневными транквилизаторами.

Паническое расстройство (ПР)

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)

Однако при длительной терапии БТ малоэффек­тивны [31]. Это связано с истощением противотре­вожного действия, а также с тем, что бензодиазепины не купируют депрессивную симптоматику. Так, в двой­ном слепом исследовании [30] диазепам был менее эффективен, чем имипрамин и тразодон, хотя и значи­тельно превосходил плацебо. Результаты этого иссле­дования приведены на рис. 2. На графике видно, что в отличие от антидепрессантов диазепам действовал значительно быстрее и уже на первой-второй неделе терапии значительно превосходил плацебо.

Социальное тревожное расстройство (СТР)

БТ эффективны для краткосрочного лечения СТР [23]. Так, клоназепам превосходил плацебо в двух ис­следованиях [18]. Несмотря на высокую (сопостави­мую с СИОЗС) эффективность бензодиазепинов, при их применении возникает множество нежелательных явлений, злоупотреблений; также достаточно высок риск рецидива после отмены БТ [28]. Несмотря на незаменимость БТ на начальном этапе терапии СТР (6 недель), в дальнейшем рекомендован переход на антидепрессанты нового поколения или кломипрамин из-за риска возникновения депрессии и возмож­ности физической зависимости [38].

БТ также активно применяются при сочетанной терапии депрессий, в составе которых значитель­ный удельный вес занимает тревога. Роль антиде­прессантов особенно велика в первые недели тера­пии. Данные Кохрановского обзора показывают [20] преимущество комбинации антидепрессантов и БТ по сравнению с монотерапией антидепрессантами. У пациентов, принимавших комбинацию препаратов, значительно быстрее уменьшалась выраженность тревожной симптоматики, а также скорее наступал антидепрессивный эффект. Однако эти выгоды от комбинирования препаратов не должны приводить к пролонгированию терапии БТ.

Побочные явления и осложнения при терапии БТ

Переносимость БТ при правильной, индивиду­ально подобранной терапии достаточно высока даже с учетом современных стандартов. Производные 1,4-бензодиазепина до сих пор являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в медици­не, что обусловлено достаточно широким коридором между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах при лечения БТ в терапевтических дозах не выявлено [37], крайне редки летальные исходы даже при значительной передози­ровке бензодиазепнов [22]. Препараты не оказывают значимого влияния на сердечно-сосудистую, пече­ночную, эндокринную и мочевыделительную систе­мы [10, 13]. Однако при назначении БТ нужно учиты­вать возможность их взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и в соматической терапии. Особенно стоит упо­мянуть о способности БТ в сочетании с барбитура­тами и опиатами угнетать дыхательный центр. Необ­ходимо учитывать это возможное осложнение и при назначении бензодиазепинов у пациентов с хрониче­скими обструктивными заболеваниями легких [3, 7]. Данные о некоторых побочных эффектах БТ приведе­ны в табл. 3. Парадоксальные реакции с неожиданны­ми вспышками агрессии, раздражительности, гнева, усилением симптомов тревоги и депрессии наблю­даются редко.

Таблица 3. Побочные эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов

Группа эффектов

Описание эффекта

Седация, когнитивные нарушения (нарушение кратковременной памяти, трудности обучения, антероградная амнезия), синдром зависимости, парадоксальные реакции

Миорелаксация, нарушения моторной координации, дизартрия

Снижение сократимости миокарда и, как следствие, сердечного выброса. Невыраженная артериальная гипотония при передозировке. Сосудорасширяющее действие (диазепам)

Умеренное угнетающее действие на дыхательный центр преимущественно у пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких

Замедление пассажа пищи по кишечнику (клоназепам, лоразепам)

Значительно более серьезным аспектом неа­декватного использования БТ является синдром от­мены. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправ­данно длительного (более 1 месяца) курса терапии. Типичными симптомами отмены являются тревога, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышенное пото­отделение, головокружение [32]. Различают легкий и тяжелый клинические варианты синдрома отмены. Для тяжелого варианта характерны:
• судорожный синдром;
• спутанность сознания;
• нарушение походки (атаксия);
• расстройства восприятия, кинестетические ил­люзии;
• деперсонализация, дереализация;
• мышечные подергивания;
• сенсорная гиперестезия (гиперакузия и др.).
Легкий вариант сопровождается:
• усилением тревоги;
• бессонницей;
• раздражительностью (дисфорией);
• тошнотой;
• сердцебиением;
• головными болями;
• повышением мышечного тонуса;
• тремором;
• повышенным потоотделением;
• снижением аппетита и массы тела;
• головокружением;
• нарушением концентрации внимания.

В подавляющем большинстве случаев для купиро­вания явлений синдрома отмены достаточно исполь­зовать отмененный препарат. Так, при опросе врачей общей практики и психиатров г Москвы из случаев, оцененных как синдром отмены, в 83 % отмечалась легкая форма расстройства, не потребовавшая ме­дикаментозного лечения [13]. Часто сложно отличить феномен отмены от проявлений основного заболе­вания, протекающего преимущественно с тревожной симптоматикой [32]. Есть данные об эффективности когнитивно-бихевиоральной психотерапии (КБТ) при синдроме отмены БТ. Так, назначение КБТ на этапе отмены БТ существенно снижало проявления синд­рома отмены [16].

Трагичность судьбы БТ заключается в том, что по­мимо мощного и быстрого фармакотерапевтическо­го действия эти препараты обладают и некоторым аддиктивным потенциалом. Способность производ­ных бензодиазепинов вызывать формирование ле­карственной зависимости, широко описано в литера­туре [1, 3, 4, 8, 35]. Так, в США к 1979 г. более 15 % пациентов, принимавших бензодиазепины, получали их более 1 года, а к 1990 г. это число увеличилось до четверти всех принимавших анксиолитики [14]. При проведении фармакоэпидемиологического иссле­дования амбулаторных больных выявлено, что среди пациентов, принимавших производные бензодиазепина, лишь 5,6 % принимали их менее полугода, а стальные получали их более длительное время [2]. Согласно обобщенным данным ВОЗ, собранным в 44 странах, зависимость развивается у 10 % паци­ентов при применении БТ менее 1 года и у 25-50 % больных при приеме более 1 года [37]. Приведенные данные показывают, что проблема злоупотребле­ния БТ связана в первую очередь с неоправданно длительными курсами лечения. В настоящее время проделана большая работа по определению дли­тельности курсов терапии бензодиазепинами, так как основной проблемой, приводящей к формирова­нию зависимости, является необоснованно длительный прием транквилизаторов этой группы. Начиная с 1990-х годов в связи с описанными проблемами в большинстве международных и отечественных ре­комендаций предлагается резко ограничить про­должительность лечения БТ сроком до 1 месяца или даже одной-двух недель для купирования острой тревожной симптоматики [6]. Был проведен ряд ме­роприятий, ограничивающих частоту назначений, приведших, тем не менее, к спорным результатам. Так, программа, проводившаяся в штате Нью-Йорк с 1988 по 1990 г. и ограничивающая выписку рецептов на транквилизаторы, привела к снижению их исполь­зования на 57 %, однако параллельно увеличилось злоупотребление другими психоактивными вещест­вами, в первую очередь барбитуратами и алкоголем [29]. Существует ряд рекомендаций по минимизации риска развития зависимости при применении БТ:
• ограничение длительности курса и дозы (контроль явлений тахифилаксии и скорости эскалации дозиро­вок, включая самопроизвольное повышение дозы);
• ограничение применения у лиц с признаками зависимости к психоактивным веществам в анамне­зе (алкоголь, наркотики, психостимуляторы, седа­тивные средства и др.);
• психообразование;
• постепенная отмена с крайне медленной титрацией (4-6 недель);
• терапия «прикрытия» (назначение анксиоли­тических препаратов другого механизма действия, бета-блокаторов или бензодиазепинов с более дли­тельным периодом полувыведения, подключение ак­тивной психотерапии);
• рациональная терапия с ограничением симпто­матического подхода и полипрогмазии;
• выявление пациентов с гипертрофированной установкой их на лечение и склонностью к само­лечению.

Таким образом, анализируя итоги 50-летнего опыта применения БТ, можно отметить удивительную широту их действия и клинических эффектов. Вме­сте с тем в настоящее время сформулирован базо­вый принцип применения препаратов этой группы, ограничивающий длительность курса терапии одним месяцем [6]. Ожидания того, что другие более совре­менные препараты вытеснят бензодиазепины из кли­нической практики, во многом не оправдались. Они по-прежнему имеют широкое применение, особенно в качестве дополнительной терапии к антидепрес­сантам или психотерапевтическим методам для бы­строго симптоматического купирования симптомов тревоги [33]. Хотя спектр применения БТ в настоя­щее время очерчен более узко, тем не менее новые препараты также не решили всех клинических задач, связанных с терапией тревожных расстройств. Анти­депрессанты достигают терапевтического эффекта в лучшем случае через три-четыре недели лечения. Влияние БТ на ГАМКергическую систему (наиболее мощную тормозную нейротрансмиттерную систе­му мозга) обуславливает широту терапевтического действия, мощность и быстроту наступления анк­сиолитического эффекта при достаточно высокой переносимости. Рациональное использование бензодиазепинов позволяет значительно повысить эф­фективность фармакотерапии всего спектра тревож­ных расстройств. Применение бензодиазепиновых транквилизаторов в клинической практике обладает следующими достоинствами:
• быстрота и мощность анксиолитического эф­фекта;
• вегетостабилизирующий эффект;
• высокая безопасность (в том числе при передо­зировке);
• редкие лекарственные взаимодействия;
• экономическая эффективность;
• возможность парентерального введения.

Недостатками применения БТ являются:
• нарушения памяти;
• поведенческая токсичность (снижение уровня бодрствования и внимания, усиление эффектов ал­коголя, нарушение моторной координации);
• зависимость (толерантность, синдром отмены);
• противопоказания при беременности;
• невозможность длительного использования при хронических тревожных расстройствах.

Несмотря на экспансию современных антиде­прессантов при лечении тревожных расстройств и существенное усложнение выписки рецептов в РФ, применение бензодиазепиновых анксиолитиков при строгом соблюдении длительности курса тера­пии по-прежнему остается широко востребованным в психоневрологической практике.

Список литературы

Benzodiazepine anxiolytics: demand are they today?

Ladyjensky M.Y., Gorodnichev A.V., Kostyukova E.G.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY. Provides an overview of the studies of efficacy and safety benzodiazepine tranquilizers (BT) for anxiety syndrome and certain anxiety disorders, including panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder and anxiety-depressive state. Presents brief information on GABA-ergic system as targets of action of BT, pharmacokinetic and pharmacodynamic performance of this group of drugs. Detail numerous clinical effects of BT, including side effects and addiction. Much of the article is devoted to practical aspects of the use of BT in the integrated treatment of anxiety disorders, including their advantages and disadvantages; provides guidance on minimizing the risk of addiction.

KEY WORDS: benzodiazepines, anxiety disorder, anxiety, fenazepam.

Источник