Что такое базовый риск хромосомных болезней анеуплоидий у плода
Анеуплоидии
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Кроме того, у человека может наблюдаться увеличение полного набора хромосом (полиплоидия), в частности триплоидия и тетраплоидия. Однако полиплоидии, как правило, не совместимы с жизнью и встречаются у абортусов и мертворожденных.
«Золотым стандартом» выявления хромосомных нарушений во всем мире долгое время являлся и продолжает оставаться метод кариотипирования с дифференциальной окраской хромосом. Этот метод позволяет анализировать кариотип в целом и определять крупные (не менее 5-10 млн пар нуклеотидов) хромосомные перестройки. Однако у него существует ряд ограничений, таких как трудоемкость, длительность (1-2 недели), высокие требования к квалификации и опыту специалиста, проводящего исследование, а также, в ряде случаев, технические проблемы (недостаточное количество и качество исследуемого материала, отсутствие митозов или роста культуры).
В последнее время в практике многих зарубежных (и некоторых российских) лабораторий для диагностики наиболее частых трисомий (синдром Дауна, Эдвардса, Патау), синдромов, связанных с нарушением числа половых хромосом (Шерешевского-Тернера, Кляйнфельтера), а также полиплоидий применяется метод количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР). В основе данного метода лежит мультиплексная ПЦР с использованием флуоресцентно-меченых праймеров, ограничивающих полиморфные короткие тандемные повторы (STR-локусы). На каждой исследуемой хромосоме выбрано пять STR-локусов (маркеров), что позволяет с высокой точностью выявлять изменение числа этих хромосом. Для любого маркера в норме может наблюдаться два случая. Если число тандемных повторов на двух гомологичных хромосомах различается, на электрофореграмме наблюдаются два пика одинаковой высоты – маркер информативен (Рис. 1, случай А). Если же число повторов на двух хромосомах одинаковое, наблюдается один пик – маркер не информативен (Рис. 1, случай Б). При трисомии возможны три случая. Если число тандемных повторов на трех гомологичных хромосомах различается, на электрофореграмме наблюдаются три пика одинаковой высоты – маркер информативен (Рис. 2, случай А). Если число повторов на двух хромосомах одинаковое, а на третьей отличается, наблюдается два пика, высота которых различается в два раза – маркер информативен (Рис. 2, случай Б). Если же число повторов на трех хромосомах одинаковое, наблюдается один пик – маркер не информативен (Рис. 2, случай В). Достоверность КФ-ПЦР сравнима с достоверностью стандартного кариотипирования (99,7-99,9%), при этом КФ-ПЦР позволяет обойти ограничения данного метода, связанные с количеством и качеством исследуемого материала, является более дешевым, быстрым (при необходимости анализ можно провести в течение 24 часов) и обладает значительно большей пропускной способностью (десятки образцов в день). Кроме того, КФ-ПЦР позволяет выявлять частичные трисомии (дупликации небольших участков хромосом, а не целой хромосомы), не выявляемые с помощью стандартного кариотипирования. Однако метод КФ-ПЦР имеет и ограничения: в мозаичных случаях он позволяет выявлять только высокоуровневый мозаицизм (от 20%), кроме того, он не может исключить наличие более редких хромосомных нарушений, которые могут быть связаны с пороками развития плода.
Для любого маркера в норме может наблюдаться два случая. Если число тандемных повторов на двух гомологичных хромосомах различается, на электрофореграмме наблюдаются два пика приблизительно одинаковой высоты – маркер информативен (Рис. 1, случай А). Если же число повторов на двух хромосомах одинаковое, наблюдается один пик – маркер не информативен (Рис. 1, случай Б). При трисомии возможны три случая. Если число тандемных повторов на трех гомологичных хромосомах различается, на электрофореграмме наблюдаются три пика приблизительно равной высоты – маркер информативен (Рис. 2, случай А). Если число повторов на двух хромосомах одинаковое, а на третьей отличается, наблюдается два пика, высота которых различается в два раза, так называемый эффект дозы, – маркер информативен (Рис. 2, случай Б). Если же число повторов на всех трех гомологичных хромосомах одинаковое, наблюдается один пик – маркер не информативен (Рис. 2, случай В). На Рисунке 3 приведен пример результатов диагностики синдрома Дауна методом КФ-ПЦР.
Достоверность КФ-ПЦР сравнима с достоверностью стандартного кариотипирования (99,7-99,9%), при этом КФ-ПЦР позволяет обойти ограничения данного метода, связанные с количеством и качеством исследуемого материала, является более дешевым, быстрым (при необходимости анализ можно провести в течение 24 часов) и обладает значительно большей пропускной способностью (десятки образцов в день). Кроме того, КФ-ПЦР позволяет выявлять частичные трисомии (дупликации небольших участков хромосом, а не целой хромосомы), не выявляемые с помощью стандартного кариотипирования. Однако метод КФ-ПЦР имеет и ограничения: в мозаичных случаях он позволяет выявлять только высокоуровневый мозаицизм (от 20%), кроме того, он не может исключить наличие более редких хромосомных нарушений, которые могут быть связаны с пороками развития плода.
Если при ультразвуковом исследовании найдены маркеры хромосомной патологии плода
Если при ультразвуковом исследовании были найдены маркеры (признаки) хромосомной патологии плода, то это еще не означает, что у плода есть хромосомная патология, и надо обязательно прерывать беременность. Всем женщинам, у которых были найдены ультразвуковые маркеры хромосомной патологии плода, предлагается инвазивная пренатальная диагностика – хорионбиопсия/плацентобиопсия с целью взятия клеток плода и их тонкого микроскопического анализа.
Хорионбиопсия – это взятие нескольких ворсинок из хориона плода под ультразвуковым контролем и подсчет количества хромосом в его клетках. Хорион – орган плода, из которого потом образуется плацента. Его клетки идентичны клеткам плода. Поэтому если количество и структура хромосом в клетках хориона нормальны, то хромосомные болезни у плода исключаются с вероятностью более 99%.
Как проводится хорионбиопсия
Тонкой иглой через переднюю брюшную стенку делается укол, игла проходит в хорион и в нее попадает несколько ворсинок хориона. Процедура проводится в амбулаторных условиях, используются одноразовые перчатки и стерильные иглы, поэтому риск инфицирования во время процедуры практически отсутствует.
Каковы риски проведения хорионбиопсии
Любая процедура, даже простейший анализ крови, имеет риск осложнений. При проведении хорионбиопсии тоже есть риск – риск прерывания беременности. Однако, при соблюдении всех правил проведения процедуры этот риск не превышает 1%. Поэтому в тех случаях, когда индивидуальный риск хромосомной патологии плода достаточно высок, должна быть выполнена эта процедура.
На сегодняшний день в мире не разработано другого метода, позволяющего получить для исследования клетки плода, не выполняя внутриматочного вмешательства. В то же самое время, исключить или подтвердить диагноз болезни Дауна или другой хромосомной патологии можно только при исследовании клеток плода, которые были получены при внутриматочном вмешательстве.
Когда проводится хорионбиопсия
Хорионбиопсия выполняется до 14 недель беременности, после этого срока на месте хориона образуется плацента и тогда проводится уже плацентобиопсия. Техника выполнения и риск при плацентобиопсии принципиально не отличаются от хорионбиопсии.
Мы надеемся, что эта информация поможет Вам лучше понять, для чего мы проводим эти исследования, и преодолеть тот естественный страх перед процедурой, который вызывает неизвестность и те непрофессиональные сведения, которые иногда печатаются в немедицинских источниках.
В нашем центре вы можете пройти инвазивную диагностику хромосомных болезней плода и получить полный ответ уже через 3-4 дня (в некоторых случаях – через 24 часа).
Анеуплоидии половых хромосом, диагностика
Анеуплиодия — термин, обозначающий группу заболеваний, которые вызваны увеличением или уменьшением количества хромосом в клетках. Это приводит к нарушениям внутриутробного развития, может спровоцировать преждевременный выкидыш или вызывает развитие наследственных синдромов.
Что такое анеуплоидии?
В норме в каждой клетке человеческого организма содержится 46 хромосом: 23 наследуются от матери, столько же — от отца. Если нарушен процесс расхождения хромосом на стадии мейоза или митоза, может развиться анеуплоидия. Если половая клетка, в которой есть лишняя или избыточная хромосома сливается с нормальной гаметой, возникает зигота с нечетным количеством хромосом.
Если хромосом меньше 46, развитие плодного яйца как правило прекращается. Лишние хромосомы позволяют продолжить развитие. Различают аутосомную анеуплоидию и анеуплоидию половых хромосом. Последняя сопровождается более мягкими проявлениями, то есть дети рождаются на свет жизнеспособными.
Причины возникновения
Выделены факторы риска развития анеуплоидии:
Анеуплоидии половых хромосом
Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы) встречается у одной из двух тысяч новорожденных девочек. Он сопровождается следующими симптомами:
При синдроме Шерешевского-Тернера внутренние половые органы заменены соединительной тканью;
Синдром Кляйнфельтера (трисомия половой Х-хромосомы у мальчиков) встречается с частотой 1:700 новорожденным.
Диагностируется это нарушение только при наступлении полового созревания. Описаны тетрасомии и пентасомии половых Х-хромосом, однако подобные патологии в большинстве случаев приводят к ранним выкидышам.
Симптомы синдрома Кляйнфельтера такие:
Методы диагностики
Выявить анеуплоидию половых хромосом можно при помощи следующих методов:
УЗИ позволяет определить ряд анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Патау), однако в отношении патологий, вызванных увеличением или уменьшением количества половых хромосом, он не столь эффективен;
Метод считается достаточно точным, однако он может спровоцировать такие осложнения, как подтекание околоплодных вод, инфицирование, выкидыш, отслойка плодных оболочек и т. д.
Этот метод считается одним из самых точных, к тому же, в отличии от биопсии ворсин хориона и амниоцентеза, он не сопряжен с риском выкидыша. НИПТ позволяет выявить хромосомную патологию с точностью 99,9%.
Анеуплоидии половых хромосом вызывают сравнительно мягкую симптоматику. Плод с таким нарушением жизнеспособен, интеллектуальные нарушения могут быть минимальными или отсутствовать вовсе. Тем не менее, важно ранее выявление анеуплоидий: диагностика позволяет родителям принять правильное решение относительно дальнейшей судьбы своей семьи/
Лаборатория Медикал Геномикс рекомендует расширенный неинвазивный пренатальный тест VERAGENE
ООО «Медикал Геномикс» Лицензия № ЛО-69-01-002086 от 06.10.2017
Юр. адрес: г. Тверь, ул. Желябова, 48
ООО «Лаб-Трейдинг», ИНН: 6950225035, ОГРН: 1186952017053, КПП:695001001
Юр. адрес: г. Тверь, ул. 1-Я За Линией Октябрьской Ж/Д, 2, оф. 22
Анеуплоидия: у женщин в возрасте высокие шансы родить ребенка с паталогией
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2017/08/aneuplodiya.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2017/08/aneuplodiya.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ />
Анеуплоидия — генетический сбой, при котором клетки содержат не кратное гаплоидному набору (более или менее 46) число хромосом. Сюда, например, относится синдром Дауна. Ученые узнали, почему у женщин в возрасте больше шансов родить ребенка с анеуплодией.
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2017/08/aneuplodiya.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2017/08/aneuplodiya.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2017/08/aneuplodiya.jpg?resize=892%2C595″ alt=»анеуплодия» width=»892″ height=»595″ srcset=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2017/08/aneuplodiya.jpg?w=892&ssl=1 892w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2017/08/aneuplodiya.jpg?resize=450%2C300&ssl=1 450w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2017/08/aneuplodiya.jpg?resize=825%2C550&ssl=1 825w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2017/08/aneuplodiya.jpg?resize=768%2C512&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 892px) 100vw, 892px» data-recalc-dims=»1″ />
За последнее столетие достижения медицины улучшили качество и продолжительность жизни человека, но продолжительность детородного периода у женщин остается неизменной. Ученые знают, что запас ооцитов ограничен и формируется до рождения, а качество половых клеток постепенно снижается с возрастом, что приводит к сложностям с зачатием и увеличению связанных с возрастом анеуплоидий.
Ученые выяснили, почему у возрастных пар чаще рождаются дети с генетическими патологиями. Обзор исследований был опубликован в научном журнале “Тенденции в клеточной биологии».
Человеческие хромосомы «слабее»
«За день до овуляции, ооциты (женские половые клетки) начинают делиться. В идеале зрелые яйцеклетки. содержат полный набор из 23 хромосом, но этот процесс может проходить с ошибками, особенно в половых клетках людей в возрасте. Результат неправильного числа хромосом — генетические нарушения, такие как синдром Дауна, и выкидыши. Начиная исследования, мы хотели понять, что контролирует сегрегацию хромосом, когда яйцеклетка развивается, и где происходят сбои, приводящие к неправильному числу хромосом», — говорит Мелина Шух, директор департамента мейоза института биофизической химии в Германии.
Человеческие ооциты содержат пакет ДНК матери в 46 хромосомах. Когда они делятся (процесс называется мейоз) — все 46 хромосом собираются вдоль средней линии ооцита и вытягиваются в двух направлениях, после этого происходит ряд метаморфоз результат которых — яйцеклетка с 23 хромосомами. Ученые анализировали мейоз в животных и человеческих клетках, в результате чего выяснилось, что по сравнению с животными яйцеклетками, человеческие ооциты не могут в полной мере контролировать правильность распределения и прикрепления хромосом до сегрегации, так, как это происходит у животных. Это приводит к появлению яйцеклеток, которые получили слишком мало или слишком много (22 или 24) хромосомы — состояние, известное как анеуплоидия. Т.е. получается, что анеуплодия — это ошибка, сбой в программе, а не целенаправленный процесс.
Исследователи также обнаружили, что связи человеческих хромосом часто нестабильны, поэтому они могут перестраиваться во время мейоза, который может длиться целый день, что значительно больше, чем у других млекопитающих.
Чем старше женщина, тем выше шанс генетических патологий
Исследованию подверглись половые клетки женщин разных возрастов. Подтвердилось, что у женщин от 35 лет риск генетических изменений у плода всегда выше. Возрастные причины анеуплоидии в большей степени связаны с ухудшением структуры хромосом. «Мы обнаружили, что у женщин в возрасте хромосомы могут изменяться еще до мейза, что связано с ослаблением их структуры, кроме этого, с возрастом разрушаются и участки, где образуются новые связи (кинетохоры), что приводит к ошибкам сегрегации хромосом», — говорят специалисты. Они подтверждают, что посещение генетика для возрастных пар — мероприятие не для галочки.
Как бороться с анеуплодием: пренатальная диагностика, ЭКО, тест Принетекс
На данный момент не существует способа терапевтического лечения яйцеклеток с хромосомными аномалиями, ученые доказали, что это у многих женщин это возрастное явление. Да и нужно ли насильственным путем перестраивать хромосомы — вопрос спорный. Но это не значит, что женщина в возрасте должна отказаться от беременности. Современная медицина предлагает сразу несколько методов выявления хромосомных патологий у плода. Плюс можно забеременеть с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе и использующих донорские половые клетки.
Что касается тестов, то врачи рекомендуют беременным женщинам проходить скрининги, достоверно определяющие, есть ли у плода такие нарушения. Первичный этап — неинвазивные методы диагностики беременных — УЗИ и анализы венозной крови ( пренатальный скрининг ), которые могут выявлять определенные параметры, свойственные анеуплоидии.
Если такие риски обнаружены, женщины могут обратиться для прохождения инвазивной диагностики (в этом случае проводится биопсия). Также можно сделать тест Пренетикс (ДНК ребенка выделяется из материнской крови).
Отдельно стоит рассказать про тест Prenetix. Этот инновационный метод считается лучшим для выявления анеуплодий, так как он использует в качестве материала для исследования венозную кровь будущей мамы, взятую обычным способом. Беременной женщине не нужно терпеть неприятные ощущения, связанные с биопсией и другими манипуляциями. Пройти тестирование можно в 10 недель беременности. Точность теста Пренетикс превышает 99%, но стоит он очень дорого.
Что касается ЭКО, то здесь вопрос возрастных анеуплодий решается с помощью преимплантационной генетической диагностики (ПГД). Генетический анализ исключает подсадку эмбрионов с генетическими нарушениями.
«Конечно, для многих пар ЭКО — эмоционально сложная задача, но все-таки сегодня именно ВРТ реальный выход из ситуации», — говорит ученый Мелина Шух. — «Также я хочу добавить, что в нашем исследовании есть положительный аспект. Мы узнали, что у многих женщин в возрасте «за 40» все-таки остаются яйцеклетки без каких-либо отклонений».
Где делают пренатальную диагностику на анеуплодии в Санкт-Петербурге
Сдать генетические анализы и пройти пренатальное обследование при беременности можно в СПБ в специализированной клинике Диана. Здесь выполняются все виды анализов и УЗИ. Скрининги беременных проводятся на новейшем аппарате экспертного уровня в форматах 3Д и 4Д. Диск выдается на руки. Расшифровку проводит врач высшей категории. К генетическим анализам прикладывается заключение генетика.
Пренатальный скрининг; хромосомные аномалии
Частота врожденных пороков развития составляет 2-3%, еще 5% новорожденных имеют так называемые малые аномалии. Причинные факторы их являются гетерогенными и включают хромосомные аномалии, моногенные заболевания, влияние тератогенов, материнские заболевания (инсулинзависимый сахарный диабет, фенилкетонурия), инфекции (краснуха, цитомегалия и др). Но большинство врожденных аномалий развития является мультифакториальными, т.е. зависят от комбинации генетических факторов и воздействия агрессивных факторов внешней среды.
Что такое пренатальный скрининг
Пренатальный скрининг, диагностика и лечение является относительно новой проблемой в акушерстве. Началом пренатального скрининга была, возможно, эра ультразвуковой диагностики в акушерстве, которая началась около двух десятилетий назад. С открытием новых генов и их фенотипов становится все более возможным пренатальный генетический диагноз. Следует различать понятия скрининга и диагностики.
Пренатальный скрининг позволяет выявить индивидов высокого риска осложнений среди популяции индивидов с низким риском осложнений. Специфичность и чувствительность скрининговых тестов очень важны, учитывая возможность ложноположительных и ложноотрицательных результатов скрининга.
Пренатальная диагностика, конечно, более специфическая, чем скрининг (например, амниоцентез или биопсия хориона), но имеет и больший риск осложнений. Первым шагом по определению риска для плода является скрининг матери о наличии определенных состояний или заболеваний.
Нередко возникает вопрос о вероятности роста частоты врожденных пороков у потомков семейных пар, которые получали лечение по поводу бесплодия. Тяжелая олигоспермия и азооспермия ассоциируются со сбалансированными транслокациями хромосом (3-5%), синдромом Кляйнфельтера (47, ХХУ), аномалиями и микроделеции У-хромосомы.
Аномалии Х-хромосомы (ХХУ, ХХХ, Х-мозаицизм при синдроме Тернера) ассоциируются с пониженной фертильностью (субфертильностью), а также увеличением риска хромосомных аномалий у потомков. В 2/3 пациентов с врожденным отсутствием семявыносящих протоков имеет место хотя бы одна мутация гена, который отвечает за развитие кистозного фиброза. Итак, эти пациенты подлежат скринингу на наличие кистозного фиброза. Таким пациентам обычно показана интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку, хотя наличие мутантного гена по кистозному фиброзу может влиять на репродуктивные намерения.
Хромосомные аномалии
Старший возраст матери является фактором риска хромосомных аномалий в связи с увеличением возможности нерасхождения хромосом в процессе мейоза. Фертилизация гаметы с одной лишней хромосомой приводит к образованию продукта оплодотворения с 47 хромосомами. Следовательно, растет частота анеуплоидии — количества хромосом в продукте оплодотворения, большей или меньшей 46. Нерасхождение хромосом может иметь место в аутосомах (трисомия 21, 13, 18) или половых хромосомах (моносомия 45, Х, или трисомия 47, ХVV, 47, ХХХ и др). Несбалансированные транслокации хромосом сопровождаются аномальным количеством хромосомного материала (целой хромосомы или ее части). Риск для ребенка зависит от типа транслокации.
Факторы риска рождения детей с хромосомными аномалиями
Частота хромосомных аномалий у живых новорожденных составляет 0,5%, у мертворожденных — 5%, у абортусов при самопроизвольных выкидышах — 50%. Частой хромосомной аномалией является анеуплоидия — увеличение или недостаток одной хромосомы. У рожденных живыми наиболее часто встречаются такие хромосомные аномалии, как трисомия 21 (1: 800), трисомия 18 и трисомия 13.
Трисомия 16 наиболее часто приводит к самопроизвольным выкидышам, а в случае трисомии 18 в большинстве случаев имеет место мертворождение. При наличии в анамнезе трисомии у плода риск рецидива при повторной беременности составляет 1%. В случае триплоидии обычно имеет место самопроизвольный аборт или гестационная трофобластическая болезнь. В редких случаях ребенок может родиться с триплоидией, но продолжительность жизни не превышает 1 года.
Хромосомные аномалии часто сопровождаются выраженными фенотипическими проявлениями и врожденными пороками развития, хотя их не всегда можно обнаружить при ультразвуковом скрининге.
Наиболее точным методом диагностики хромосомных аномалий является исследование кариотипа плода. Для некоторых хромосомных синдромов (синдром Дауна) существуют скрининговые тесты, например тройной тест:
1) уровень а-фетопротеина;
3) уровень в-субъединицы ХГЧ в сыворотке крови матери.
Синдром Дауна
Трисомия 21 или избыточная 21 хромосома, вызывает синдром Дауна. Наличие такого кариотипа часто является причиной самопроизвольного выкидыша или мертворождения. Но, несмотря на «пренатальные фильтры», ежегодно рождаются несколько тысяч детей с синдромом Дауна. Риск этого заболевания имеет значительную зависимость от увеличения возраста родителей.
Типичный фенотип синдрома Дауна включает низкий рост, плоское лицо, эпикант, гипертелоризм, поперечную складку ладоней, задержку физического и умственного развития, хотя коэффициент интеллекта (10) может колебаться от 40 до 90. Ассоциированные аномалии представлены пороками развития сердца, дуоденальной атрезией или стенозом, короткими конечностями. В 50% случаев синдром Дауна можно заподозрить при ультразвуковом обследовании, но низкая чувствительность не позволяет использовать УЗИ как скрининговый метод. Современный скрининг синдрома Дауна заключается в использовании тройного теста: АФП (снижение), эстриол (снижение) и ХГЧ (повышение) в сроке 15-19 нед гестации.
Трисомия 18
Трисомия 18 (синдром Эдвардса) — вариант трисомии, который также может быть обнаружен при использовании тройного теста. Этот синдром является несовместимым с жизнью пациентов старше 2 лет и нередко является причиной антенатальной или неонатальной смерти. Синдром Эдвардса сопровождается многочисленными врожденными аномалиями, которые могут быть обнаружены при УЗИ, делает возможным ультразвуковой скрининг.
Типичными признаками синдрома Эдвардса есть сжатые кулаки, искривленные пальцы и др. Ассоциированные с этим синдромом врожденные аномалии включают пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло), омфалоцеле, диафрагмальную грыжу, дефекты нервной трубки, кисты хориоидного сплетения в боковых желудочках мозга и др.
Трисомия 13
Трисомия 13 (синдром Патау) имеет много черт, подобных трисомии 18. Около 85% этих детей умирают до 1 года жизни. Ассоциированные аномалии включают голопрозэнцефалию, щель губы и неба, кистозный гигром, аномальную форму или отсутствие носа, омфалоцеле, гипоплазию левых отделов сердца, аномалии конечностей (сжатые кулаки и согнуты ступни), полидактилию, чрезмерное сгибание пальцев.
В случае синдрома Патау тройной тест не всегда является чувствительным, но эта аномалия обычно может быть диагностирована при рутинном ультразвуковом скрининге.
Робертсоновские транслокации — это соединение между двумя акроцентрическими хромосомами (13, 14, 15, 21, 22) в области их центромеры, что создает новую хромосому. Носители таких хромосом обычно генетически сбалансированными, но существует риск несбалансированных транслокаций у потомков, а также риск самопроизвольных выкидышей. Робертсоновские транслокации хромосомы 21 приводит к развитию синдрома Дауна (риск составляет 10-15%, если носителем транслокации является мать, и 1-2% — если отец).
Реципрокные транслокации возникают при разрыве хромосом и обмене сегментами между двумя различными хромосомами. Сбалансированные носители имеют нормальное количество хромосом (46), тогда как в их потомков увеличивается риск несбалансированных транслокаций, делеций и дупликаций хромосомного материала, что приводит к аномальному фенотипу.
Микроделеции хромосом — субмикроскопические делеции хромосом, которые в некоторых случаях могут быть обнаружены только при использовании молекулярной диагностики и РИ8Н-анализа, но иногда приводят к развитию выраженных клинических синдромов. Скрининг таких состояний рекомендуется при наличии в анамнезе рождения детей с микроделецией хромосом.
Цитологическая диагностика
Флюоресцентная гибридизация используется с целью выявления субмикроскопических делеций и дупликаций хромосом, которые являются слишком маленькими для идентификации методами конвенциональной цитогенетики. Ее также используют для идентификации «мягких» транслокаций и маркерных хромосом. РИ8Н-анализ выполняется на препарате метафазных хромосом, выделенных из культивируемых лимфоцитов, амниоцитов, ворсинок хориона, интерфазных ядер из крови, тканей, ворсинок хориона, амниотической жидкости при пренатальном выявлении аномалий развития плода и необходимости скрининга на анеуплоидии (трисомия 21 и т.д.). РИ8Н-анализ применяется с целью преимплантационной генетической диагностики по выявлению сбалансированных транслокаций или делеций. РИ8Н-метод предоставляет информацию по анализу специфической хромосомы или нескольких хромосом, но не выполняется для определения кариотипа.
Аномалии половых хромосом
Наиболее частыми аномалиями половых хромосом является синдром Тернера (моносомия Х, или 45, Х0, мозаицизм) и синдром Кляйнфельтера (47, ХХУ). Это может быть обусловлено тем обстоятельством, что кариотипы 47, ХХХ и 47, ХVV не имеют выраженных фенотипических различий и поэтому идентифицируются реже.
Индивиды с синдромом Тернера имеют женский фенотип, дисгенезию гонад, низкий рост, первичные, отсутствие вторичных половых признаков, крыловидные складки шеи, низко расположенные уши, низкую заднюю границу роста волос, дискообразную грудную клетку с широкой расстоянием между сосками, аномалии почек, лимфедему конечностей при рождении и кардиоваскулярные аномалии, чаще коарктацию аорты. Но при ультразвуковом исследовании может проявляться только одна аномалия — кистозная гигрома. Скрининг-теста синдромом Тернера еще не существует, и поэтому частота рецидивов не определена.
В случае синдрома Кляйнфельтера развитие яичек сначала является нормальным. Но присутствие не менее 1 лишней Х-хромосомы приводит к гибели зародышевых клеток на этапе их поступления в мейоз, что приводит к уменьшению яичек и гиалинизации семенных протоков. Итак, классические симптомы синдрома Кляйнфельтера включают бесплодие, гинекомастию, задержку умственного развития, повышения уровня гонадотропинов вследствие уменьшения уровня циркулирующих андрогенов. Скрининг-теста по выявлению синдрома Кляйнфельтера также не существует, следовательно, пренатальный диагноз этих хромосомных аномалий возможно только при использовании биопсии хориона или амниоцентеза.
Скрининг на генетические заболевания
Сегодня известно более 11 000 моногенных заболеваний, которые кодируются одним геном (генетически обусловленные) и передаются от родителей их потомкам. Механизм передачи многих генетических болезней объясняется принципами Менделя.
Аутосомно-доминантные моногенные синдромы встречаются с частотой 1: 200 индивидов; заболевание наблюдается у многих поколений, передается потомкам и рецидивирует с частотой 50%. Примерами аутосомно-доминантных моногенных расстройств могут быть:
Появление аутосомно-доминантных заболеваний у новорожденных от «здоровых» родителей может быть обусловлено следующими причинами:
1. Мозаицизм зародышевых клеток. Мутация может иметь место лишь в популяции зародышевых клеток. Итак, родители являются непораженными, но могут передавать мутацию потомкам.
2. Новые мутации. Рост возраста родителей ассоциируется с увеличением риска аутосомно-доминантных расстройств (ахондроплазии, танатофорной дисплазии, нейрофиброматоза, синдрома Аперта — краниосиностоз). Риск рецидивов у других детей не увеличивается.
3. Вариабельна экспрессия. Тяжесть заболевания может варьировать, и родители могут не распознать мягкие и субклинические мутации.
4. Уменьшенная пенетрантность. Родители могут иметь аномальный ген без клинических проявлений заболевания.
5. Неверное отцовство. Частота неверного отцовства достигает 15%.
Аутосомно-рецессивные моногенные заболевания проявляются в многочисленных родственников при наличии двух пораженных аллелей. Если оба родителя являются носителями пораженного гена, риск заболевания у потомства равен 25% при каждой беременности. Аутосомно-рецессивные заболевания включают кистозный фиброз, серповидно-клеточную анемию, фенилкетонурию, болезнь Тея-Сакса, Канавана и др.
При Х-сцепленных рецессивных синдромах (гемофилия и др.) мать-носитель пораженного гена передает его своим сыновьям. Итак, 50% сыновей могут быть больными и 50% дочерей будут носителями этого гена. Редкие Х-доминантные синдромы могут передаваться от каждого родителя каждому ребенку подобно аутосомно-доминантных синдромов. Фенотип может сильно варьировать, что связано со смешанной пенетрантностью, лионизацией (гетерохроматизацией) Х-хромосомы (синдром ломкой Х-хромосомы) и геномным импринтингом.
Экспансия тринуклеотидных повторов. Некоторые гены содержат участки тройных повторов (например, ССС). Такие участки являются нестабильными и могут увеличиваться в следующих генерациях, этот феномен получил название антиципации. Количество повторений определяет степень поражения индивида. Экспансия тринуклеотидных повторов составляет основу многочисленных генетических расстройств, таких как синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы, миотоническая дистрофия и болезнь Хантингтона.
Синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы является наиболее частой причиной семейной задержки умственного развития. Пораженные мужчины имеют типичные черты: большие уши, выступающая челюсть, большие яички, аутичное поведение, легкая или умеренная умственная отсталость. Женщины обычно менее поражены в связи с инактивацией Х-хромосомы.
Ген ломкой Х-хромосомы локализуется в Х-хромосоме и имеет три нуклеотидные повтора (ССС). Нормальные индивиды имеют 6-50 повторов, непораженные носители женского пола могут иметь 50-200 повторов, которые могут распространяться на мейоза до полной мутации при наличии более 200 повторов. Если имеет место полная мутация, ген инактивируется путем метилирования; плод будет пораженным. Тяжесть заболевания зависит от степени Х-инактивации у женщин, степени метилирования и мозаицизма размера повторов.
Женщины-носители премутации имеют 50%-й риск передачи гена с экспансией. Мужчины с премутациею фенотипически являются нормальными, но все их дочери будут носителями премутации. В случае трансмиссии мужчинам количество повторов остается стабильным. Тест на ломку Х-хромосому выполняется с целью выявления количества повторов и степени метилирования.
Показания для тестирования на ломкую Х-хромосому
Геномный импринтинг — процесс, при котором активация гена происходит преимущественно в материнской или преимущественно в родительской хромосоме, но не в обеих хромосомах. Нормальное развитие имеет место лишь в том случае, если присутствуют обе копии (материнская и отцовская) импринтинг-ген. Импринтинг-ген неактивен, значит, активный ген теряет (путем делеции) или получает мутацию, в таком случае плод будет пораженным. Лишь несколько генов могут испытывать импринтинга.
Примерами геномного импринтинга может быть синдром Ангельмана и полный пузырный занос (вариант гестационной трофобластической болезни).
Синдром Ангельмана характеризуется тяжелой задержкой умственного развития, атаксической походкой, типичным лицом, пароксизмами смеха и судорогами. Ген синдрома Ангельмана является активным только в материнской унаследованной хромосоме, следовательно, если происходит делеция материнской хромосомы 15 или материнская копия гена имеет мутацию, белковый продукт не образуется и плод будет пораженным.
Синдром Ангельмана также может развиться, если обе копии хромосомы 15 является унаследованными от отца (отсутствие материнской копии хромосомы 15). Это состояние получило название унипарентальной дисомии. Унипарентальная дисомия возникает чаще вследствие потери хромосомы у эмбриона с трисомией или добавления хромосомы у плода с моносомией по этой хромосомой. Каждая из хромосом может быть генетически различной (гетеродисомия) или идентичной (изодисомия), в зависимости от времени возникновения этого феномена — в течение первого или второго мейотического деления, соответственно.
Полный пузырный занос обычно является диплоидным (46, ХХ или Х ¥), но может иметь полностью отцовское происхождение, без материнского хромосомного материала. При таких условиях плод не может развиваться. Полный пузырный занос может сопровождать нормальную многоплодную беременность, но в этом случае возрастает риск материнских осложнений (гипертиреоидизм, преэклампсия, преждевременные роды). В отличие от полного пузырного заноса, частичный пузырный занос обычно является триплоидным (69, ХХХ, 69, ХVV), с дополнительным набором отцовских хромосом.
Триплоидия с дополнительным набором материнских хромосом имеет место при ЗВУР плода, врожденных пороках развития и маленькой плаценте.
Митохондриальное наследование
Митохондрии в цитоплазме яйцеклетки (но не сперматозоида) передаются от матери к ее потомкам. Митохондрия имеет собственную ДНК. Существует несколько генетических заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, — наследственная оптическая нейропатия Лебера, болезнь Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия), миоклоническая эпилепсия с «зазубренными красными волокнами». Экспрессия этих заболеваний является вариабельной.